ICH 三方協調指南
1993 年 10 月 27 日，在 ICH 進程第四階段首次
1999 年 10 月 7 日，在 ICH 進程第二階段修訂，
并于 2000 年 11 月 8 日在 ICH 進程的第四階段被推薦使用(yòng)。
本指南已第二資助修訂并于 2003 年 2 月 6 日達到 ICH 進程的第四階段，被推薦給三方的藥政管理(lǐ)機構采用(yòng)。
1． 序言
1．1 指南的目的
本指南是 ICH Q1A 指南的修訂版本，定義了新(xīn)原料藥或制劑在歐盟、日本和美國(guó)三個地區(qū)注冊申請所需 要的穩定性資料。它不包括到世界其它地區(qū)注冊或出口所需要的檢驗的要求。
本指南尋求建立新(xīn)原料藥和制劑的核心穩定性數據的例示，但是留有(yǒu)充足的靈活性，以便包括由于特定的 科(kē)學(xué)考慮和被評估産(chǎn)品的特性而産(chǎn)生的各種不同的實際情況。在有(yǒu)科(kē)學(xué)正當理(lǐ)由的情況下，替代方法可(kě)以使用(yòng)。 1．2 指南的使用(yòng)範圍
本指南描述了新(xīn)分(fēn)子實體(tǐ)和相關制劑在注冊申請時所需要遞交的信息。本指南通常不尋求包括簡略申請、變更申請或臨床試驗申請等所遞交的信息。
本指南不包括對具(jù)體(tǐ)劑型在其提交的包裝(zhuāng)系統中(zhōng)所要求的取樣和檢驗的特定細節。 有(yǒu)關新(xīn)劑型和生物(wù)技(jì )術産(chǎn)品/生物(wù)制品的後續指南，可(kě)以分(fēn)别在 ICH 指南 Q1C 和 Q5C 中(zhōng)獲得。
1．3 一般原則穩定性試驗的目的是提供原料藥或制劑在各種環境因素如溫度、濕度和光照等條件影響下，其質(zhì)量随時間
是如何變化的，并且由此建立原料藥的複驗期或制劑的有(yǒu)效期和推薦的貯存條件。本指南中(zhōng)定義的試驗條件的選擇是根據對歐盟、日本和美國(guó)三個地區(qū)的氣候條件影響分(fēn)析的基礎上。世界
上任何一個地區(qū)的平均動力學(xué)溫度可(kě)以從氣象數據中(zhōng)獲得，世界可(kě)劃分(fēn)為(wèi) I-IV 四個氣候帶。本指南描述了 I 和 II 氣候帶。下列原則已經确立，隻要數據符合本指南和标簽符合國(guó)家或地區(qū)的要求，在歐盟、日本和美國(guó)三個 地區(qū)中(zhōng)的任何一個地區(qū)獲得的穩定性數據将被其它兩個地區(qū)相互承認。
2． 指南
2．1 原料藥
2．1．1 通則
原料藥穩定性的資料是穩定性評價系統性方法的一個主要組成部分(fēn)。
2．1．2 強制降解試驗強制降解試驗有(yǒu)助于鑒别可(kě)能(néng)的降解産(chǎn)物(wù)，它能(néng)幫助建立降解途徑和分(fēn)子内在的穩定性，并驗證所用(yòng)分(fēn)析
方法的穩定性指示能(néng)力。強制降解試驗的特性依據具(jù)體(tǐ)原料藥和有(yǒu)關制劑的類型。強制降解試驗可(kě)用(yòng)單批原料藥完成。試驗應包括在溫度（以 10℃為(wèi)單位增加到加速試驗溫度之上，如 50℃、
60℃等）、适當的濕度（如 75%的相對濕度或更高）、氧化和光照作(zuò)用(yòng)下對原料藥的影響。試驗還應通過在溶液 或懸浮液情況下，在較寬的 pH 值範圍，評估原料藥對水解的變化情況。光穩定性應該是強制降解試驗主要的 組成部分(fēn)。光穩定性試驗的标準條件在 ICH Q1B 中(zhōng)有(yǒu)描述。
在強制降解試驗條件下，檢測降解産(chǎn)物(wù)對建立降解路徑和開發、驗證适當的分(fēn)析方法是有(yǒu)用(yòng)的。但是，如 果已經證明降解産(chǎn)物(wù)不會在加速或長(cháng)期貯存條件下形成，那麽對它的鑒别檢查可(kě)能(néng)是沒必要的。
來源于這些研究的結果構成了提交給藥政管理(lǐ)機構信息的主要組成部分(fēn)。
2．1．3 批号的選擇正式的穩定性研究數據至少包括最初的三批原料藥。這些批至少應在試生産(chǎn)階段，其合成路線(xiàn)與正式生産(chǎn)
批相同，生産(chǎn)方法和流程與生産(chǎn)批最終使用(yòng)的工(gōng)藝相似。放入正式穩定性研究的原料藥批号的全部質(zhì)量應能(néng)代 表按照生産(chǎn)規模制造的産(chǎn)品質(zhì)量。
其它支持性的數據也可(kě)以提供。
2．1．4 容器密閉系統 穩定性研究應在原料藥按照相同的或模拟的拟提交貯存和銷售的包裝(zhuāng)形式下進行。
2．1．5 質(zhì)量規格
質(zhì)量規格已在 ICH Q6A 和 Q6B 中(zhōng)規定，是參考分(fēn)析方法，由一系列檢測和遞交的可(kě)接受标準組成。此外，原料藥中(zhōng)降解産(chǎn)物(wù)的規格在 ICH Q3A 中(zhōng)讨論。
穩定性研究包括那些在貯存時易變化，且有(yǒu)可(kě)能(néng)影響質(zhì)量、安(ān)全性和（或）有(yǒu)效性的測試項目。如适當，穩定性試驗應當包括物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)和微生物(wù)特性。應使用(yòng)已驗證的、有(yǒu)穩定性指示性的分(fēn)析方法。是否重 複和重複的程度取決于方法驗證研究的結果。
2．1．6 檢測頻次
對于長(cháng)期研究，檢測頻次應當足夠，以建立原料藥的穩定性檔案。對于至少有(yǒu) 12 個月提議複驗期的原料藥，長(cháng)期貯存條件下的檢測頻次通常應當是，第一年每三個月，第二年每六個月，此後在提議的複驗期内每年一次。
在加速貯存條件下，建議進行 6 個月的試驗，其中(zhōng)至少在三個時間點，包括起點和終點（如 0、3、6 月）。 當加速研究的結果表明很(hěn)可(kě)能(néng)接近顯著的标準改變時（根據開發經驗），應增加檢測，包括要麽在終點增加樣 品，或在研究設計中(zhōng)增加第四個時間點。
在加速貯存條件下，當檢測結果有(yǒu)顯著變化時，而需要中(zhōng)間貯存條件的試驗時，建議在為(wèi)期 12 個月的試 驗中(zhōng)至少包括 4 個時間點，包括起點和終點（如 0、6、9、12 月）。
2．1．7 貯存條件通常，原料藥的評估應當在貯存條件（有(yǒu)适當的誤差）下進行，測試其熱穩定性和對濕度的敏感性。貯存
條件和研究時間的長(cháng)度應足以包括貯存、運輸和以後的使用(yòng)。
在遞交文(wén)件時長(cháng)期試驗至少應包括三個起始批号、為(wèi)期至少 12 個月的數據，此後應繼續試驗一段時間，足以包括提議的複驗期。如果需要，在注冊申請期間所積累的數據也應向主管當局提交。加速貯存條件下的數據，有(yǒu)時是中(zhōng)間貯存條件下的數據，可(kě)以用(yòng)來評估短期内超過标簽貯存條件的影響（如運輸過程中(zhōng)可(kě)能(néng)發生的）。
原料藥的長(cháng)期、加速和适當情況下的中(zhōng)間貯存條件，都在下面章節中(zhōng)詳細描述。如果原料藥在後續的章節 中(zhōng)沒有(yǒu)特殊提到，應該遵守一般條件。如有(yǒu)充足正當的理(lǐ)由，可(kě)以用(yòng)其它貯存條件。
2．1．7．1 一般條件
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研究 |
貯存條件 |
遞交數據時包含的至少時間周期 |
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長(cháng)期* |
25℃±2℃/60%RH±5%RH |
12 月 |
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或 30℃±2℃/65%RH±5%RH |
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中(zhōng)間** |
30℃±2℃/65%RH±5%RH |
6 月 |
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加速 |
40℃±2℃/75%RH±5%RH |
6 月 |
*申請者可(kě)選擇決定在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH 條件下進行長(cháng)期穩定性研究。
**如果長(cháng)期穩定性試驗在 30℃±2℃/65%RH±5%RH 條件下進行，則不再需要中(zhōng)間條件。 如果長(cháng)期穩定性試驗在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 進行，并且在加速條件下的 6 個月的試驗過程中(zhōng)任何時間
有(yǒu)“顯著變化”時，應當在中(zhōng)間條件下增加試驗，并與顯著變化的數據比較。在中(zhōng)間貯存條件下的試驗應包括所有(yǒu)檢驗，除非有(yǒu)其它正當理(lǐ)由。初次申請至少應包括中(zhōng)間貯存條件下 12 個月研究中(zhōng)的 6 個月的數據。
一般，原料藥的“顯著變化”是指不能(néng)滿足它的規格。
2．1．7．2 拟訂在冰箱中(zhōng)貯存的原料藥
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研究 |
貯存條件 |
遞交數據時包含的至少時間周期 |
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長(cháng)期 |
5℃±3℃ |
12 月 |
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加速 |
25℃±2℃/60%RH±5%RH |
6 月 |
冰箱貯存條件下的數據應當按照本指南評價部分(fēn)進行評估，除非有(yǒu)以下明确注意的情況。 如果在加速貯存條件下，3 個月和 6 個月之間出現顯著變化，拟訂的複驗期應當根據在長(cháng)期貯存條件真實
時間數據而定。
如果在加速條件下，頭 3 個月發生顯著變化，應當提供對短期内超過标簽規定的貯存條件（如在運輸或處
理(lǐ)過程中(zhōng)）産(chǎn)生的影響說明的讨論。如果适合，應通過單批原料藥在短于 3 個月周期，但比正常情況更頻繁的
檢測以支持該項讨論。當在頭 3 個月内已發生顯著變化時，原料藥通常沒必須繼續檢測到 6 個月。
2．1．7．3 拟訂在冰櫃貯存的原料藥
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研究 |
貯存條件 |
遞交數據時包含的至少時間周期 |
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長(cháng)期 |
-20℃±5℃ |
12 月 |
對于拟訂在冰櫃貯存的原料藥，其複驗期應當根據在長(cháng)期貯存條件下的實際時間數據而定。在冰櫃貯存的
原料藥沒有(yǒu)加速貯存條件的情況下，在适當的時間階段内應當通過單批原料藥提高溫度（如 5℃±3℃或 25℃
±2℃）進行試驗，以對短期内超過标簽規定的貯存條件（如運輸或處理(lǐ)過程中(zhōng)）而産(chǎn)生的影響進行說明。 2，1，7，4 拟訂在-20℃以下貯存的原料藥
拟訂在-20℃以下貯存的原料藥應具(jù)體(tǐ)情況具(jù)體(tǐ)處理(lǐ)。 2．1．8 穩定性承諾
如果在獲得批準時起始批号的長(cháng)期穩定性數據還沒有(yǒu)覆蓋拟訂的複驗期，應當做出繼續在批準後進行穩定 性試驗的承諾，以穩固地建立複驗期。
在遞交申請時已包括覆蓋拟訂複驗期的三批生産(chǎn)批号的長(cháng)期穩定性數據時，批準後的承諾被認為(wèi)是不必的。然而，應做出如下承諾之一：
l 如果遞交申請時包含至少三批生産(chǎn)批号的穩定性數據時，應承諾繼續進行試驗直到拟訂的複驗期。
l 如果遞交申請時包含少于三批生産(chǎn)批号的穩定性數據，應承諾繼續進行試驗直到拟訂的複驗期，并放入增加的生産(chǎn)批号，至總數至少三個批号到長(cháng)期穩定性研究中(zhōng)，直到拟訂的複驗期。
l 如果遞交申請時沒有(yǒu)包含生産(chǎn)批号的穩定性數據，應承諾将頭三個生産(chǎn)批号放入長(cháng)期穩定性研究， 直到拟訂的複驗期。
穩定性承諾的長(cháng)期穩定性試驗所用(yòng)的穩定性方案，除非有(yǒu)科(kē)學(xué)正當的理(lǐ)由，應與初始批号的相同。 2．1．9 評估
穩定性試驗的目的就是根據至少三批原料藥的檢測結果和對穩定性信息（适當時包括物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué) 和微生物(wù)檢測）的評估，以确定在相同條件下生産(chǎn)的所有(yǒu)未來原料藥批号的複驗期。單個批号的變化幅度影響 着這樣的信心，即未來生産(chǎn)批号在設定的複驗期内将保持合格。
有(yǒu)時數據表明降解和變化非常小(xiǎo)，以至于從數據上就可(kě)以明顯看出所申請的複驗期是合理(lǐ)的。在這種情況下，通常不必進行正式的統計分(fēn)析，需提供充足的不做的正當理(lǐ)由。
對随時間而變化的定量項目數據的分(fēn)析，一個确定時間的方法是以平均降解曲線(xiàn)在 95%單側置信限和可(kě)接受标準相交的時間來确定。如果分(fēn)析表明批與批間的變化較小(xiǎo)，最好将數據合并進行全面的評估。具(jù)體(tǐ)做法是
首先對每批樣品的回歸曲線(xiàn)的斜率和截距進行統計檢驗（如 P 值>0.25 表示拒絕的顯著性水平）。如果幾個批号的數據合并是不适當的，整體(tǐ)的複驗期可(kě)以根據其中(zhōng)某批樣品預期保持在可(kě)接受的合格标準内的最短時間來 定。
任何降解關系的性質(zhì)，将決定數據在進行線(xiàn)性回歸分(fēn)析時是否需要進行轉換。通常這種關系可(kě)用(yòng)算術或對數的線(xiàn)性、二次或三次函數關系來表示。統計方法應用(yòng)于測試各批号及合并批号（如适合）的數據與假設的降 解直線(xiàn)或曲線(xiàn)的拟合程度。
為(wèi)了延長(cháng)複驗期，從長(cháng)期貯存條件下得到的實時數據有(yǒu)限度外推超過已觀測到的數據，如果有(yǒu)正當理(lǐ)由，在批準時可(kě)能(néng)被采用(yòng)。正當的理(lǐ)由應基于對降解機理(lǐ)的了解程度、在加速條件下的測試結果、數學(xué)模型的似合 程度、批量大小(xiǎo)、支持性穩定性數據的存在等。但是，這種外推是假定相同的降解關系延伸應用(yòng)到已觀測到的 數據之外。
所有(yǒu)評價不僅應包括含量測定，還應包括降解産(chǎn)物(wù)的水平和其它有(yǒu)關的項目。
2．1．10 聲明/标簽 應當按照相關國(guó)家或地區(qū)的要求，在标簽上建立貯存聲明。該聲明應當基于原料藥的穩定性評估。如可(kě)能(néng)，
應提供特殊的說明，特别對不能(néng)冷凍的原料藥。諸如“自然條件”或“室溫”之類的術語應避免使用(yòng)。 複驗期應從穩定性信息中(zhōng)得到，如可(kě)能(néng)，複驗日期應在容器标簽上顯示。
2．2 制劑
2．2．1 通則
制劑正式的穩定性試驗設計應以對原料藥的性質(zhì)和行為(wèi)的了解、以及從臨床處方研究和原料藥穩定性研究中(zhōng)得到的經驗為(wèi)基礎，應闡述貯存中(zhōng)可(kě)能(néng)發生的變化以及在正式穩定性研究中(zhōng)檢測項目選擇的基本理(lǐ)由。 2．2．2 光穩定性試驗
如可(kě)能(néng)，光穩定性試驗至少應以一個起始制劑産(chǎn)品批号開展。光穩定性試驗的标準條件在 ICH Q1B 中(zhōng)有(yǒu)規 定。
2．2．3 批号的選擇 穩定性研究應提供至少三個制劑起始批号的數據。起始批号應與拟市場上銷售的批号有(yǒu)相同的處方和相同
的包裝(zhuāng)。起始批号使用(yòng)的生産(chǎn)工(gōng)藝應模拟生産(chǎn)批号的工(gōng)藝，應能(néng)提供相同質(zhì)量的産(chǎn)品，并能(néng)滿足與拟上市銷售 相同的質(zhì)量規格。三批中(zhōng)的兩批至少應是試生産(chǎn)放大的批号，如有(yǒu)理(lǐ)由，第三個批号可(kě)以小(xiǎo)一些。如有(yǒu)可(kě)能(néng)，制劑的各個批号應使用(yòng)不同批号的原料藥生産(chǎn)。
除非使用(yòng)交叉法或矩陣法，應該對制劑的每個劑量和包裝(zhuāng)尺寸分(fēn)别進行穩定性研究。 其他(tā)支持性數據也可(kě)以提供。
2．2．4 包裝(zhuāng)密閉系統 穩定性試驗應該按照制劑拟上市的包裝(zhuāng)密閉系統條件進行（如适合，包括任何外包裝(zhuāng)和容器标簽）。在未
加内包裝(zhuāng)或其它包裝(zhuāng)材料中(zhōng)完成的任何制劑有(yǒu)用(yòng)研究，可(kě)成為(wèi)該劑型強制降解試驗有(yǒu)用(yòng)的組成部分(fēn)，或者可(kě)做 為(wèi)相應的支持性資料。
2．2．5 質(zhì)量規格質(zhì)量規格，是由一系列測試項目、參考的分(fēn)析方法和拟訂的可(kě)接受标準組成，包括産(chǎn)品放行的可(kě)接受标準
和貨架壽命質(zhì)量規格概念的區(qū)别等，在 Q6A 和 Q6B 中(zhōng)都有(yǒu)規定。此外，制劑中(zhōng)降解産(chǎn)物(wù)的規格在 ICH Q3B 中(zhōng)規 定。
穩定性研究應包括那些在貯存過程中(zhōng)容易變化和可(kě)能(néng)影響質(zhì)量、安(ān)全性和（或）有(yǒu)效性的制劑項目的測試。 如适合，檢測項目應包括物(wù)理(lǐ)的、化學(xué)的、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)特性、防腐劑含量（如抗氧化劑、抗菌防腐劑）和功能(néng)性測試（如劑量給藥系統）。分(fēn)析方法應該充分(fēn)驗證并具(jù)有(yǒu)穩定性指示性，是否重複以及重複的程度取決于方法驗證研究的結果。
有(yǒu)效期的可(kě)接受标準應該來自于對所有(yǒu)有(yǒu)用(yòng)的穩定性信息的考慮。依據穩定性評價和貯存中(zhōng)觀察到的變化 得到的放行可(kě)接受标準和有(yǒu)效期可(kě)接受标準有(yǒu)差别，有(yǒu)正當理(lǐ)由也可(kě)能(néng)是适當的。對于抗菌防腐劑含量的放行和有(yǒu)效期可(kě)接受标準之間任何的差别，都應通過已驗證的化學(xué)含量和防腐劑效力的相互關系得到支持，防腐劑 效力（除了防腐劑濃度）已在産(chǎn)品的開發階段用(yòng)産(chǎn)品拟上市的最終處方證明。不管在防腐劑含量的放行和有(yǒu)效期的可(kě)接受标準是否有(yǒu)差異，制劑起始穩定性批号中(zhōng)有(yǒu)一批應在拟訂的有(yǒu)效期時進行抗菌防腐劑效力（除防腐劑含量以外）的測試，以确認能(néng)達到目的。
2．2．6 檢測頻次
對于長(cháng)期研究，檢測頻次應足以建立制劑的穩定性檔案。對于拟訂有(yǒu)效期至少 12 個月的制劑，長(cháng)期貯存 條件下的檢測頻次通常應當是第一年每三個月，第二年每六個月，此後每年一次直到拟訂的有(yǒu)效期。
在加速貯存條件下，建議進行 6 個月的試驗，至少在三個時間點，包括起始點和終點（如 0、3、6 月）。 當加速研究的結果表明很(hěn)可(kě)能(néng)接近顯著變化的标準情況存在時（根據研發經驗），應增加試驗，包括在終點增加樣品或在研究設計中(zhōng)增加第四個時間點。
當因加速貯存條件下有(yǒu)顯著變化的結果，需要采用(yòng)中(zhōng)間貯存條件的試驗 時，建議進行為(wèi)期 12 個月的試驗，至少包括 4 個時間點，包括起始點和終點（如 0、6、9、12 月）。
簡化設計（即交叉或矩陣），減少檢驗頻次或某些因素組合根本不檢驗，如果證明是合理(lǐ)的也可(kě)以采用(yòng)。 2．2．7 貯存條件
通常，制劑應該在貯存條件下（有(yǒu)适當的偏差）進行評價，測試它的熱穩定性，以及它對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失（如适合）。選擇的貯存條件和研究時間長(cháng)短應該足以覆蓋貯存、運輸和後續使用(yòng)。
配制或稀釋後制劑進行的穩定性試驗，如可(kě)行，應該能(néng)為(wèi)配制或稀釋後的制劑的貼簽、貯存條件和使用(yòng)階 段提供信息。試驗應該用(yòng)配制或稀釋後的制劑進行，使用(yòng)正式穩定性試驗的起始批，在預期使用(yòng)期的起始點和 最終點，如果遞交前整個有(yǒu)效期的長(cháng)期數據不全，應提供 12 月或最新(xīn)時間點的數據。通常，這種試驗不必要 在承諾批号上重複進行。
在遞交文(wén)件時，長(cháng)期試驗至少應包括三個起始批号、為(wèi)期至少 12 個月的數據，此後應繼續試驗一段時間， 足以覆蓋拟訂的有(yǒu)效期。如果需要，在注冊申請評審期間所積累的數據也應向主管當局提交。加速貯存條件下的數據，有(yǒu)時是中(zhōng)間貯存條件下的數據，可(kě)以用(yòng)來評估短期内超過标簽貯存條件的影響（如運輸過程中(zhōng)可(kě)能(néng)發
生的）。
制劑的長(cháng)期、加速、有(yǒu)些情況下的中(zhōng)間貯存條件，在以下章節詳述。如果制劑不是在後續章節包括的特殊 情況，應采用(yòng)一般情況。如有(yǒu)正當理(lǐ)由，替代的貯存條件也可(kě)以使用(yòng)。
2．2．7．1 一般情況
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研究 |
貯存條件 |
遞交數據時包含的至少時間周期 |
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長(cháng)期* |
25℃±2℃/60%RH±5%RH |
12 月 |
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或 30℃±2℃/65%RH±5%RH |
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中(zhōng)間** |
30℃±2℃/65%RH±5%RH |
6 月 |
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加速 |
40℃±2℃/75%RH±5%RH |
6 月 |
*申請者可(kě)選擇決定在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH 條件下進行長(cháng)期穩定性研究。
**如果長(cháng)期穩定性試驗在 30℃±2℃/65%RH±5%RH 條件下進行，則不再需要中(zhōng)間條件。 如果長(cháng)期穩定性試驗在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 進行，并且在加速條件下的 6 個月的試驗過程中(zhōng)任何時間
有(yǒu)“顯著變化”時，應當在中(zhōng)間條件下增加試驗，并與顯著變化的标準進行評價。初次申請至少應包括中(zhōng)間貯存條件下 12 個月研究中(zhōng)的 6 個月的數據。
通常，制劑的“顯著變化”定義為(wèi)：
1． 含量較它的初始值變化了 5%，或用(yòng)生物(wù)或免疫學(xué)方法檢測效價時不符合可(kě)接受标準；
2． 任何降解産(chǎn)物(wù)超過了它的可(kě)接受标準；
3． 外觀、物(wù)理(lǐ)特性和功能(néng)性測試（如顔色、相分(fēn)離、重新(xīn)混懸能(néng)力、結塊、硬度、每次給藥劑量）不符合可(kě)接受标準，然而，加速條件下有(yǒu)些物(wù)理(lǐ)特性的改變可(kě)以除外（如栓劑的軟化、乳劑的熔 化）；
4． pH 值不符合可(kě)接受标準；
5． 12 個劑量單位的溶出度不符合可(kě)接受标準。
2．2．7．2 非滲透性容器包裝(zhuāng)的制劑包裝(zhuāng)在非滲透性容器中(zhōng)的制劑，其包裝(zhuāng)提供了濕氣和溶劑通過的持久屏障，對于潮濕的敏感性或潛在溶劑
損失不再是關注問題。所以，貯存在非滲透性容器中(zhōng)的制劑的穩定性研究可(kě)以在任何控制的或室内濕度條件下進行。
2．2．7．3 半滲透性容器包裝(zhuāng)的制劑 包裝(zhuāng)在半滲透性容器中(zhōng)以水為(wèi)介質(zhì)的制劑，應評價除物(wù)理(lǐ)的、化學(xué)的、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)學(xué)穩定性之外潛在
的水分(fēn)損失。這種評價可(kě)在如下面讨論的較低相對濕度的條件下進行。最後，應能(néng)證明貯存在半透性包裝(zhuāng)中(zhōng)以水為(wèi)介質(zhì)的制劑能(néng)夠耐受較低相對濕度的環境。
對于非水的、以溶劑為(wèi)介質(zhì)的制劑，可(kě)開發和上報其它可(kě)比的方法。
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研究 |
貯存條件 |
遞交數據時包含的至少時間周期 |
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長(cháng)期* |
25℃±2℃/40%RH±5%RH |
12 月 |
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或 30℃±2℃/55%RH±5%RH |
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中(zhōng)間** |
30℃±2℃/65%RH±5%RH |
6 月 |
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加速 |
40℃±2℃/不大于 25%RH |
6 月 |
*由申請者決定是否在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 還是 30℃±2℃/65%RH±5%RH 條件下進行長(cháng)期穩定性研究。
**如果長(cháng)期穩定性試驗在 30℃±2℃/65%RH±5%RH 條件下進行，則不再需要中(zhōng)間條件。 如果長(cháng)期穩定性試驗在 25℃±2℃/60%RH±5%RH 進行，如果在加速條件下的 6 個月的試驗過程中(zhōng)除了失水
外出現其它顯著變化時，應當按一般情況描述的條件，增加在中(zhōng)間貯存條件下的試驗，以評估在 30℃時溫度的影響。在加速貯存條件下隻是失水方面的顯著變化不需要在中(zhōng)間貯存條件進行試驗。然而，必須提供數據證明 在 25℃和相對濕度 40%貯存條件下，制劑在整個拟訂的有(yǒu)效期内沒有(yǒu)顯著的失水。
包裝(zhuāng)在半透性容器中(zhōng)的制劑，經過 40℃和相對濕度不大于 25%條件下 3 個月等效貯存後，比初始值失水 5% 被認為(wèi)有(yǒu)顯著變化。然而，對于小(xiǎo)的包裝(zhuāng)（1ml 或更小(xiǎo)）或單劑量包裝(zhuāng)制劑，經過 40℃和相對濕度不大于 25%
條件下 3 個月等效貯存後，比初始值失水 5%或更多(duō)，如果有(yǒu)正當的理(lǐ)由，可(kě)能(néng)也是适當的。 上面表格中(zhōng)推薦的相對濕度條件下（對長(cháng)期或加速試驗）研究的替代方法，是在更高的相對濕度條件下進
行穩定性研究，通過計算得出在指定相對濕度下的水分(fēn)損失。這可(kě)以通過實驗确定容器密閉系統的滲透系數來完成，或像下面的例子，使用(yòng)相同溫度下兩個不同濕度條件下的水分(fēn)損失率計算比來完成。容器密閉系統的滲 透系數可(kě)通過指定産(chǎn)品的最壞情況假設實驗确定（如一系列一系列的最稀情況）。
測定失水的方法舉例：在給定容器密閉系統、容器尺寸和填充量下，得到指定相對濕度條件下的水分(fēn)損失率是通過相同溫度下另
一相對濕度條件下測得的水分(fēn)損失率乘以下表中(zhōng)給出的水分(fēn)損失系數。貯存期内另一相對濕度條件下線(xiàn)性水分(fēn)損失系數應證明。
例如，在指定溫度（如 40℃）條件下，計算貯存在相對濕度不大于 25%條件下的失水速率是在相對濕度 75% 下測定的失水速率乘以 3.0（相對的失水速率比）。
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替代的相對濕度 |
參考的相對濕度 |
指定溫度下的失水速率比 |
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60%RH |
25%RH |
1.9 |
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60%RH |
40%RH |
1.5 |
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65%RH |
35%RH |
1.9 |
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75%RH |
25%RH |
3.0 |
除上面表格給出的，在相對濕度條件下有(yǒu)根據的失水速率比也可(kě)以使用(yòng)。
2．2．7．4 拟在冰箱中(zhōng)貯存的制劑
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研究 |
貯存條件 |
遞交數據時包含的至少時間周期 |
|
長(cháng)期 |
5℃±3℃ |
12 月 |
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加速 |
25℃±2℃/60%RH±5%RH |
6 月 |
如果制劑包裝(zhuāng)在半透性容器中(zhōng)，應該提供适當的信息以評估失水量。
除了以下明确說明的情況，源于冰箱貯存的數據應按本指南的評估章節進行評價。
如果加速貯存條件下 3 個月至 6 個月之間發生顯著變化，拟訂的有(yǒu)效期應以長(cháng)期貯存條件的實時數據為(wèi)依據。
如果在加速貯存條件下的頭 3 個月出現顯著改變，應當對标簽規定的存放條件（如在運輸或處理(lǐ)過程中(zhōng)）
外的短期偏離影響做出讨論。該讨論應有(yǒu)單批制劑進一步檢驗數據支持，該檢驗期限可(kě)以少于 3 個月，但應比
正常情況檢驗頻次更頻繁。在顯著改變在頭 3 個月發生時，通常沒必要繼續檢測到 6 個月。 2．2．7．5 拟在冰櫃條件下貯存的制劑
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研究 |
貯存條件 |
遞交數據時包含的至少時間周期 |
|
長(cháng)期 |
-20℃±5℃ |
12 月 |
對于拟訂在冰櫃條件下存放的制劑，其有(yǒu)效期應以長(cháng)期貯存條件下的實時的數據為(wèi)依據。在冰櫃條件下存
放的制劑沒有(yǒu)加速貯存條件，應當在适當的時間周期内進行單批産(chǎn)品提高溫度（如 5℃±3℃或 25℃±2℃）的 試驗，以進行短期内偏離拟訂的标簽貯存條件之外影響的說明。
2．2．7．6 拟在-20℃以下貯存的制劑
拟在-20℃以下貯存的制劑應具(jù)體(tǐ)情況具(jù)體(tǐ)對待。 2．2．8 穩定性承諾
如果在獲得批準時起始批号的長(cháng)期穩定性數據還沒有(yǒu)覆蓋拟訂的有(yǒu)效期，應當做出繼續在批準後進行穩定 性試驗的承諾，以穩固地建立有(yǒu)效期。
在遞交申請時已包括覆蓋拟訂有(yǒu)效期的三批生産(chǎn)批号的長(cháng)期穩定性數據時，批準後的承諾被認為(wèi)是不必的。然而，應做出如下承諾之一：
1． 如果遞交申請時包含至少三批生産(chǎn)批号的穩定性數據時，應承諾繼續進行試驗直到拟訂的有(yǒu)效期 和加速研究到 6 個月。
2． 如果遞交申請時包含至少三批生産(chǎn)批号的穩定性數據，應承諾繼續進行試驗直到拟訂的有(yǒu)效期和 加速研究到 6 個月。并放入增加的生産(chǎn)批号，至總數至少三個批号到長(cháng)期穩定性研究中(zhōng)，直到拟
訂的有(yǒu)效期和加速研究到 6 個月。
3． 如果遞交申請時沒有(yǒu)包含生産(chǎn)批号的穩定性數據，應承諾将頭三個生産(chǎn)批号放入長(cháng)期穩定性研究直到拟訂的有(yǒu)效期，進行加速研究直到 6 個月。
穩定性承諾的長(cháng)期穩定性試驗所用(yòng)的穩定性方案，除非有(yǒu)科(kē)學(xué)正當的理(lǐ)由，應與初始批号的相同。當初始批的加速貯存條件出現重大改變需要中(zhōng)間條件試驗時，承諾批的試驗可(kě)以在中(zhōng)間或加速貯存條件進
行。然而，如果承諾批加速貯存條件下出現顯著變化時，也應該進行中(zhōng)間貯存條件的試驗。 2．2．9 評估
提交和評估穩定性信息時應采用(yòng)系統化的方法，如适合，應包括物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)學(xué)檢驗的結 果，包括劑型的特殊屬性（如口服固體(tǐ)制劑的溶出度）。
穩定性試驗的目的就是根據至少三批制劑的檢測，來建立相同條件下生産(chǎn)和包裝(zhuāng)的所有(yǒu)未來批制劑的有(yǒu)效期和标簽貯存指示。單個批号的變化幅度影響着這樣的信心，即未來的批在确定的有(yǒu)效期内将保持合格規格。 有(yǒu)時數據表明降解和變化非常小(xiǎo)，以至于從數據上就可(kě)以明顯看出所申請的有(yǒu)效期是合理(lǐ)的，這時通常不
必進行正式的統計分(fēn)析，隻需提供正當的理(lǐ)由。 對随時間而變化的定量項目數據的分(fēn)析，一個确定時間的方法是以平均降解曲線(xiàn)在 95%單側置信限和可(kě)接
受标準相交的時間來确定。如果分(fēn)析表明批與批之間的變異較小(xiǎo)，最好将數據合并進行整體(tǐ)評估，具(jù)體(tǐ)做法是首先對每批樣品的回歸曲線(xiàn)的斜率和截距進行統計檢驗（如 P 值>0.25 表示拒絕的顯著性水平）。如果不能(néng)合并， 有(yǒu)效期可(kě)以根據其中(zhōng)某批樣品預期保持在可(kě)接受的合格标準内的最短時間來定。
進行線(xiàn)性回歸分(fēn)析時，是否需要進行數據轉換，取決于降解關系的性質(zhì)。通常可(kě)用(yòng)算術或對數的一次、二次或三次函數關系來表示。各批次及合并批次（如适合）的數據與假定降解直線(xiàn)或曲線(xiàn)拟合程度的好壞，應該 用(yòng)統計方法進行檢驗。
如果經過評價，在正式批準時，可(kě)在觀察時間範圍外将實測數據外推到有(yǒu)效期。這種評價應建立在對降解機制的了解、加速條件下的試驗結果、數學(xué)模型的拟合度、批量大小(xiǎo)和（或）支持性穩定性數據的基礎上。然 而，這種外推是假定在觀察範圍外也存在相同的降解關系。
所有(yǒu)評價不僅應包括含量測定，還應包括降解産(chǎn)物(wù)的水平和其他(tā)有(yǒu)關的項目。适當時，還應該關注審核物(wù)質(zhì)平衡、不同的穩定性和降解屬性。
2．2．10 聲明/标簽 應當按照國(guó)家（地區(qū)）的要求在标簽上建立貯存聲明。該聲明應當建立在制劑的穩定性評估之上。如可(kě)能(néng)，
應提供具(jù)體(tǐ)說明，特别是對不能(néng)冰凍的制劑。應避免使用(yòng)“自然條件”或“室溫”這類的術語。 制劑标簽貯存說明應與證明的穩定性有(yǒu)直接的關系。有(yǒu)效期應在容器标簽上注明。
3．術語
以下定義有(yǒu)助于對本指南的解釋。加速試驗：做為(wèi)正式穩定性研究的一部分(fēn)，是使用(yòng)超常的貯存條件，設計的提高原料藥和制劑的化學(xué)降解
和物(wù)理(lǐ)變化速度的研究。從這些研究得到的數據，加上長(cháng)期穩定性研究數據，能(néng)夠用(yòng)來評價在非加速條件下的 長(cháng)期化學(xué)影響，以及評估可(kě)能(néng)發生的短期偏離标簽貯存條件的影響，如在運輸過程中(zhōng)。加速穩定性試驗研究的結果不總是能(néng)預測物(wù)理(lǐ)變化。
交叉設計：這是一種穩定性試驗方案的設計，按照這種設計，在所有(yǒu)規定的時間點，僅對某些設計因素（如 劑量、包裝(zhuāng)尺寸）的極端情況下的樣品進行試驗。這種設計假定中(zhōng)間條件下的樣品穩定性可(kě)用(yòng)極端條件下的樣 品穩定性代表。當試驗制劑的劑量範圍時，交叉法适用(yòng)于劑量相同或組分(fēn)非常相近的制劑（如相似的顆粒壓成不同片重範圍，或相同組分(fēn)用(yòng)不同大小(xiǎo)的填充塞加入到不同體(tǐ)積空膠囊制成不同劑量的膠囊）。交叉設計可(kě)應用(yòng)于不同容器尺寸或相同容器密閉系統的不同填充量。
氣候帶：根據普遍的年度氣候條件特征，将世界劃分(fēn)為(wèi) 4 個帶。以 W. Grimm 描述的概念為(wèi)基礎（《德(dé)國(guó)生
産(chǎn)的藥品》，28：196-202，1985 和 29：39-47，1986）。 承諾批号：注冊申請中(zhōng)承諾的原料藥或制劑的生産(chǎn)批号，用(yòng)于穩定性研究的開始或批準後的完成。 容器密閉系統：包括容納和保護劑型的包裝(zhuāng)組成的總和。包括内包裝(zhuāng)組成和外包裝(zhuāng)組成，如果後者用(yòng)于對
制劑提供額外的保護。包裝(zhuāng)系統與容器密閉系統是等同的。 劑型：通常含有(yǒu)原料藥與輔料結合（但不是必須的）的藥品類型（如片劑、膠囊、溶液劑、軟膏劑）。 制劑：以最終直接包裝(zhuāng)的拟上市的劑型。 原料藥：後續可(kě)能(néng)與輔料配方生産(chǎn)劑型的未成型的藥用(yòng)物(wù)質(zhì)。 輔料：劑型中(zhōng)除了原料藥外的任何其它成分(fēn)。
失效期：制劑容器标簽上标注的日期，如果在規定的條件下貯存，在這個時間前認為(wèi)藥品保持在批準的有(yǒu)效期規格内，超過此日期藥品不能(néng)使用(yòng)。
正式穩定性研究：用(yòng)于建立或确認原料藥的複驗期或制劑的有(yǒu)效期，按照規定的穩定性方案對起始批和
（或）承諾批進行的長(cháng)期和加速（和中(zhōng)間）研究。 非滲透性容器：提供持久的氣體(tǐ)或溶劑通過通過的屏障的容器（如用(yòng)于半固體(tǐ)的密封鋁管、溶液的密封玻
璃官瓿）。
中(zhōng)間試驗：對長(cháng)期拟在 25℃貯存的原料藥或制劑，在 30℃/65%RH 條件下進行的适度加速的化學(xué)降解或物(wù)理(lǐ)變化的研究。
長(cháng)期試驗：在推薦的貯存條件下進行的穩定性研究，其用(yòng)于确定标簽上拟訂的（或批準）的複驗期或有(yǒu)效
期。
物(wù)質(zhì)平衡：将含量和降解産(chǎn)物(wù)含量相加，以觀察是否接近初始值 100%的過程，同時考慮分(fēn)析誤差的影響。矩陣化設計：是一種穩定性試驗方案的統計學(xué)設計方法。在任一指定的時間點，隻需從總樣品中(zhōng)取一部分(fēn)
進行測試。在随後的時間點，必須測定總體(tǐ)中(zhōng)不同組的樣品。此設計假定被測樣品的穩定性具(jù)有(yǒu)代表性。同一 制劑樣品的各種差異應明确，如不同批号、不同劑量、同一容器密閉系統不同的尺寸、可(kě)能(néng)在有(yǒu)些情況下不同 的容器密閉系統。
平均動力學(xué)溫度：一個單獨的溫度源于如果保持規定的時間周期内，原料藥或制劑在相同規定的周期内在溫度上限和下限之間，經受了相同的熱力學(xué)挑戰。平均動力學(xué)溫度高于算術平均溫度，并考慮了 Arrhenius 方 程。确定建立規定周期内的平均動力學(xué)溫度時，可(kě)用(yòng) J.D. Haynes 公(gōng)式（J. Pharm.Sci., 60:927-929, 1971）。
新(xīn)分(fēn)子實體(tǐ)：以前沒有(yǒu)在相關國(guó)家或地區(qū)藥政當局注冊的任何制劑中(zhōng)包含的一種活性藥物(wù)。在本指南下為(wèi)了穩定性研究的目的，已批準的原料藥衍生出來的新(xīn)鹽、酯或非共價鍵結合物(wù)被認為(wèi)是新(xīn)分(fēn)子實休。
中(zhōng)試規模批号：按照完全代表和模拟全規模生産(chǎn)批方法生産(chǎn)的原料藥或制劑批号。對于口服固體(tǐ)劑型，中(zhōng)試規模通常最少是正常生産(chǎn)規模的 1/10，或 100，000 片片劑或 100，000 粒膠囊，選擇兩者的較大者。
起始批：正式穩定性研究中(zhōng)使用(yòng)的原料藥或制劑，從中(zhōng)得到在注冊申請中(zhōng)遞交的穩定性數據，目的是分(fēn)别建立複驗期或有(yǒu)效期。原料藥的起始批至少是中(zhōng)試規模，對于制劑，三批中(zhōng)的兩批至少是中(zhōng)試規模批，如果關鍵生産(chǎn)步驟有(yǒu)代表性，第三批可(kě)以小(xiǎo)一些。然而，起始批可(kě)以是生産(chǎn)。
生産(chǎn)批：使用(yòng)在申請中(zhōng)指定的生産(chǎn)設施的生産(chǎn)設備，以生産(chǎn)規模生産(chǎn)的原料藥或制劑。複驗期：過了該日期原料藥的樣品就應檢驗，以保證物(wù)料仍然符合質(zhì)量規格并适合特定制劑生産(chǎn)使用(yòng)。 複驗周期：複驗周期是一段時間，在這段時間内原料藥質(zhì)量應該保持在質(zhì)量規格範圍内，并且可(kě)用(yòng)于特定
制劑的生産(chǎn)使用(yòng)。過了該周期，用(yòng)于制劑生産(chǎn)使用(yòng)的原料藥應複驗，滿足質(zhì)量規格後并立即使用(yòng)。一批原料藥 可(kě)以多(duō)次複驗，每次複驗後可(kě)使用(yòng)本批的不同部分(fēn)，隻要它持續符合質(zhì)量規格。對大多(duō)數生物(wù)技(jì )術/生物(wù)産(chǎn)品，已知是不穩定怕，更适合建立有(yǒu)效期而不是複驗期，對某些抗生素也是如此。
半透性容器：允許溶劑（通常是水）通過，但阻止溶質(zhì)流失的容器。溶劑傳輸發生的機理(lǐ)是吸附至容器一 側表面，通過容器材料擴散，再從另一側脫附。傳輸受局部壓力梯度驅動。半透性容器的例子包括塑料袋、裝(zhuāng) 大容量注射劑的半硬質(zhì)低密度聚乙烯（LDPE）袋和 LDPE 安(ān)瓿、瓶子和小(xiǎo)瓶。
貨架壽命（也叫有(yǒu)效期）：指一個時間周期，在這個時間周期内，如果在容器标簽規定的條件下貯存，制 劑質(zhì)量應該保持在批準的有(yǒu)效期規格内。
質(zhì)量規格：見 ICHQ6A 和 Q6B。 放行規格：制劑放行時确定其符合性的物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)檢測及其可(kě)接受标準的結合。有(yǒu)效期規格：确定原料藥在整個複驗期或制劑在整個有(yǒu)效期内确定其符合性的物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)和微生
物(wù)檢測及其可(kě)接受标準的結合。 貯存條件允許誤差：正式的穩定性研究貯存設施溫度和相對濕度可(kě)接受的變化。設備有(yǒu)能(néng)力控制貯存條件
在指南規定的範圍之内。在穩定性貯存期間實際的溫度和濕度（被控制的）應監控。由于貯存設備開門短期的波動不可(kě)避免，可(kě)以接受。由于設備的故障造成漂移的影響，如果對穩定性結果有(yǒu)影響，應說明和報告。超過 規定的誤差超過 24 小(xiǎo)時的漂移，應在研究報告中(zhōng)描述并評價它們的影響。
強力試驗（原料藥）：為(wèi)說明原料藥内在穩定性而進行的研究，這項測試是整個産(chǎn)品開發策略的一部分(fēn)，通常在比加速試驗條件更劇烈的多(duō)種條件下進行。
強力試驗（制劑）：為(wèi)評估劇烈條件對制劑的影響進行的研究，包括光穩定性試驗（見 ICHQ1B）和對某 些産(chǎn)品（如定量吸入劑、軟膏、乳劑、冷凍水溶液劑）的特定試驗。
支持性數據：除正式穩定性研究以外，支持分(fēn)析方法、預定的複驗期或有(yǒu)效期和标簽貯存聲明的數據。這 些數據包括：（1）原料藥的早期合成路線(xiàn)的批号、物(wù)料的小(xiǎo)規模的批号、非上市的研究處方、相關的處方和存 放在非上市包裝(zhuāng)容器中(zhōng)的産(chǎn)品的穩定性數據；（2）包裝(zhuāng)容器有(yǒu)關測試結果的信息；（3）其它科(kē)學(xué)的基本原理(lǐ)。
4．參考資料
ICH Q1B：新(xīn)原料藥和制劑的光穩定性試驗 ICH Q1C：新(xīn)劑型的穩定性試驗
ICH Q3A：新(xīn)原料藥的雜質(zhì) ICH Q3B：新(xīn)制劑的雜質(zhì)
ICH Q5C：生物(wù)技(jì )術産(chǎn)品/生物(wù)制品的穩定性試驗
ICH Q6A：質(zhì)量規格：新(xīn)原料藥和新(xīn)制劑的檢驗方法和可(kě)接受标準（化學(xué)物(wù)質(zhì)）
ICH Q6B：質(zhì)量規格：新(xīn)原料藥和新(xīn)制劑的檢驗方法和可(kě)接受标準：生物(wù)技(jì )術産(chǎn)品/生物(wù)制品
