深度解析《非最終滅菌無菌制劑生産(chǎn)質(zhì)量技(jì )術指導原則》

原文(wén)為(wèi)《凍幹粉針劑（化學(xué)制劑）生産(chǎn)質(zhì)量技(jì )術指導原則》，本人認為(wèi)對于非最終滅菌的無菌制劑均有(yǒu)指導意義，所以更名(míng)如下：

紅色部分(fēn)為(wèi)本人的解讀部分(fēn)，供大家讨論、批評、指正！

——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————非最終滅菌無菌制劑（凍幹及粉針等）生産(chǎn)質(zhì)量技(jì )術指導原則

為(wèi)提高凍幹粉針劑（化學(xué)制劑）風險排查的有(yǒu)效性和針對性，在嚴格執行GMP的基礎上，指導企業排查生産(chǎn)質(zhì)量風險和開展生産(chǎn)質(zhì)量研究，建立完善企業内部質(zhì)量管理(lǐ)制度，制定本指導原則。

凍幹粉針劑（化學(xué)制劑）的生産(chǎn)必須嚴格按精(jīng)心設計并經驗證的方案及規程進行，産(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能(néng)隻依賴與任何形式的最終處理(lǐ)或成品檢驗。本指導原則适合非最終滅菌的無菌制劑。

1.人員培訓管理(lǐ)

1.1稱量、配制、洗灌封、過濾、凍幹、無菌和内毒素檢驗等關鍵崗位新(xīn)進人員經GMP知識、崗位操作(zuò)（特别是進、出無菌區(qū)的更衣、無菌操作(zuò)技(jì )術、無菌操作(zuò)行為(wèi)規範）等專業培訓，并經考核合格和質(zhì)量管理(lǐ)部門确認後才能(néng)上崗。

（入廠安(ān)全知識培訓、入廠GMP知識培訓、微生物(wù)知識培訓、車(chē)間安(ān)全操作(zuò)培訓、各種崗位操作(zuò)SOP培訓、潔淨區(qū)（無菌區(qū)）行為(wèi)規範、無菌更衣、無菌操作(zuò)等培訓、考核、資質(zhì)确認、上崗證……）

1.2企業應定期對上述關鍵崗位操作(zuò)人員，組織崗位操作(zuò)SOP及相關管理(lǐ)制度再培訓、再考核。

（資質(zhì)再确認管理(lǐ)，每年定期進行再培訓、再考核和上崗資質(zhì)确認）

1.3凍幹粉針劑灌裝(zhuāng)生産(chǎn)線(xiàn)的員工(gōng)，應定期參加培養基模拟灌裝(zhuāng)試驗。灌裝(zhuāng)生産(chǎn)線(xiàn)的新(xīn)員工(gōng)經崗位培訓後正式生産(chǎn)第一年,至少有(yǒu)一次參加成功的培養基模拟灌裝(zhuāng)試驗。

(灌裝(zhuāng)分(fēn)裝(zhuāng)生産(chǎn)線(xiàn)每半年一次培養基灌裝(zhuāng)試驗，每個員工(gōng)至少應參加其中(zhōng)的一次）

2. 廠房、設備與設施

2.1廠房、設備與設施管理(lǐ)

2.1.1廠房和設備設施應在采用(yòng)經過驗證的工(gōng)藝和規程進行生産(chǎn)操作(zuò)時，保持持續的驗證狀态。

（廠房設施設備系統應在驗證過的參數範圍内運行，主要是關鍵設備設施系統的關鍵控制參數和工(gōng)藝技(jì )術指标必須保證在持續的驗證過的狀态，通過變更、變差、預維護、故障維修、校準等活動，保持這種驗證的狀态）

2.1.2設備管理(lǐ)部門應切實履行維護和維修職責，制定廠房和設備設施的預防維護計劃, 相應的維護和維修應有(yǒu)記錄。生産(chǎn)管理(lǐ)部門應及時向設備管理(lǐ)部門上報設備運行的重要情況。

（每一設備設施系統的維護SOP、維護指令、年度（月度）預防性維護計劃（報告）、操作(zuò)人員日常檢查程序、故障報修維修程序、定期巡檢程序……）

2.1.3廠房和設備設施維護和維修不得影響産(chǎn)品質(zhì)量。經改造、重大維修或停産(chǎn)一定時間以上的關鍵設備（如滅菌、灌裝(zhuāng)等設備）應進行再确認，符合要求後方可(kě)用(yòng)于生産(chǎn)。

（關鍵設備的關鍵部件需要評估，同等替換不做變更控制，不同等替換需做變更控制，改造及重大維修（如需要大的拆解）需再确認，停産(chǎn)一定時間以設備系統無任何保護措施完全停止運行超過1個月以上或自行制定周期）

2.2HVAC系統

2.2.1潔淨區(qū)的設計應在2013年12月31前符合《藥品生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)規範（2010年修訂）》中(zhōng)相應潔淨度的要求。

應模拟實際生産(chǎn)時的運行狀态，開展HVAC系統驗證，以保證系統符合規定的要求。

（HVAC的驗證中(zhōng)動态監測要模拟實際生産(chǎn)運行狀态，按照規定的設備開啓、最大的人員數量、帶物(wù)料模拟生産(chǎn)，以驗證人員、設備、物(wù)料對潔淨環境的影響，以保證HVAC系統符合規定的要求）

2.2.2應制定潔淨區(qū)的懸浮粒子和微生物(wù)監測程序。對無菌操作(zuò)區(qū)域應每班全程監測微生物(wù),監測程序至少應明确：取樣的位置和高度、取樣的時間、監測的頻次、培養基更換時間。微生物(wù)的監測對象至少應包括：空氣、設備和作(zuò)業表面、室内的表面和人員。

（生産(chǎn)狀态包括無菌準備階段都必須每班全程監控微生物(wù)，當然包括溫濕度、壓差、懸浮粒子、浮遊菌、沉降菌，采樣時間應規定最長(cháng)時間和最短時間，最好是在線(xiàn)實時監控，應有(yǒu)監測程序和操作(zuò)SOP）

2.2.3高風險區(qū)域（新(xīn)版GMP要求A級的區(qū)域），應開展以下工(gōng)作(zuò)，如果采取其他(tā)方法，必須經過證明，例如基于監測的數據。

2.2.4應建立适當壓差控制。在壓差十分(fēn)重要的相鄰級别區(qū)之間應安(ān)裝(zhuāng)壓差表，記錄壓差數據，并在結果超标時有(yǒu)明确的糾偏措施。推薦在灌裝(zhuāng)間等核心區(qū)域建立壓差超标的報警系統。

（在線(xiàn)監控，超限報警）

2.2.5生産(chǎn)時,潔淨區(qū)空氣淨化系統應當保持連續運行，維持相應的潔淨度級别。推薦設送風機組故障的報警系統。

（注意：是生産(chǎn)時，保持連續運行，維持潔淨級别，空調機組自動控制，送風靜壓高低報警、風機故障報警，報警完善，非生産(chǎn)狀态另議）

生産(chǎn)過程中(zhōng)因故停機再次開啓空氣淨化系統，時限應在驗證範圍内，并應經評估和确認此次偏差不影響産(chǎn)品質(zhì)量的，才能(néng)放行産(chǎn)品。一定時間的停機（如停機24小(xiǎo)時以上）再次開啓空氣淨化系統，應當進行必要的測試以确認能(néng)達到規定的潔淨級别要求。

（注意：要做生産(chǎn)過程停機時間驗證，以應對突然的故障停機對産(chǎn)品質(zhì)量的影響，非生産(chǎn)狀态24小(xiǎo)時以内的停機（一般可(kě)以規定12小(xiǎo)時，但要驗證），不做任何測試，直接自淨即可(kě)生産(chǎn)，24小(xiǎo)時或規定時間以上、72小(xiǎo)時以下，不做清潔與滅菌，隻進行必要的測試以确認自淨後環境仍能(néng)達到規定的潔淨級别要求，72小(xiǎo)時以上的停機，需做清潔、滅菌,前提是以上均需驗證結論的支持）

2.2.6結合驗證和曆史數據回顧分(fēn)析,制定适當的懸浮粒子和微生物(wù)監測警戒限度和糾偏限度。對懸浮粒子和微生物(wù)監測情況進行趨勢分(fēn)析，并在結果超标時有(yǒu)明确的糾偏措施。

（每月質(zhì)量月報中(zhōng)體(tǐ)現趨勢分(fēn)析,年度回顧中(zhōng)也要有(yǒu)趨勢分(fēn)析）。

2.3水系統

2.3.1應模拟實際生産(chǎn)時的運行狀态，開展注射用(yòng)水系統驗證，以保證工(gōng)藝用(yòng)水系統符合規定的要求。根據驗證結果确定運行、監控等管理(lǐ)制度，保證注射用(yòng)水系統按驗證持續運行。

（除了常規的驗證取樣檢測外，要模拟生産(chǎn)時的用(yòng)水時段和用(yòng)水量，進行最大用(yòng)水量測試，确認哪幾個點可(kě)以同時使用(yòng)，哪幾個點不能(néng)同時使用(yòng)，目的是以保證系統不形成負壓，空氣不對系統産(chǎn)生污染，回水流速要有(yǒu)監控，非用(yòng)水狀态不得低于1.2，有(yǒu)的規定1.0，有(yǒu)的規定1.5，這個行業内争議比較大）。

2.3.2連續生産(chǎn)時，注射用(yòng)水系統應70℃保溫循環使用(yòng)，循環水泵不得停止工(gōng)作(zuò)。注射用(yòng)水循環使用(yòng)時，應定期測定水的流速并記錄。注射用(yòng)水系統停用(yòng)（循環水泵停止工(gōng)作(zuò)或并聯管路單路關閉），恢複使用(yòng)前應對全系統進行清潔、消毒，并監測符合要求後才投入使用(yòng)。

（連續生産(chǎn)時，停産(chǎn)狀态除外，70℃保溫循環使用(yòng),一般控制在75-80℃，最好不要超過85℃，溫度越高，管道的鈍化層損壞越快，系統中(zhōng)的紅鏽也越厲害，生産(chǎn)時循環泵不得停止工(gōng)作(zuò)，回水流速應有(yǒu)在線(xiàn)監測并記錄，非生産(chǎn)狀态，循環泵一般也要保持運行，故障停機時，需要做一個停機的驗證，驗證多(duō)長(cháng)時間内可(kě)以不作(zuò)處理(lǐ)繼續開機使用(yòng)，多(duō)長(cháng)時間水質(zhì)就沒有(yǒu)保證了，需要排空，做清潔、消毒、檢測合格再投運，長(cháng)時間停機時，可(kě)以氮氣保護系統，再開機時直接制水即可(kě)）

2.3.3注射用(yòng)水系統日常運行使用(yòng)時，企業應該制定注射用(yòng)水系統取樣和監控計劃，應在線(xiàn)監控送、回水總管及儲罐的溫度，并定期監測微生物(wù)、細菌内毒素、總有(yǒu)機碳等指标。

（最好TOC也在線(xiàn)監控）

總送水口、總回水口應按法定标準全檢，至少2次/周；其它各使用(yòng)點輪流取樣，每個使用(yòng)點的關鍵項目（如微生物(wù)限度、細菌内毒素）檢驗至少1次/2周。

2.3.4應當制定注射用(yòng)水系統水質(zhì)監測的警戒限度和糾偏限度，進行趨勢分(fēn)析，并在結果超标時有(yǒu)明确的糾偏措施。

（每月質(zhì)量月報中(zhōng)體(tǐ)現趨勢分(fēn)析,年度回顧中(zhōng)也要有(yǒu)趨勢分(fēn)析）。

2.3.5注射用(yòng)水系統應定期維護、保養及處理(lǐ)，定期對呼吸器、過濾器進行完整性檢查。

（制定維護SOP、維護指令、按照預防性維護計劃進行維護，并有(yǒu)記錄，定期更換呼吸器、過濾器，更換前後都應該進行完整性測試，呼吸器一般每年換一次，無菌終端過濾器定期更換并做完整性測試，周期自己可(kě)以根據實際情況制定，但是一般不加終端過濾器較好，否則不用(yòng)水時過濾器及支管道沒有(yǒu)保護，無法保證微生物(wù)的合格，如果不要終端過濾器，使用(yòng)點的靠近主循環管道的第一個閥門關閉，支管可(kě)以用(yòng)純蒸汽長(cháng)期保護）。

2.3.6應建立注射用(yòng)水系統的清洗和消毒規程，規程至少應明确：清洗和消毒的方法、采用(yòng)的清洗劑或消毒劑的名(míng)稱、清洗和消毒的頻次。注射用(yòng)水系統使用(yòng)純蒸氣消毒的，至少應明确壓力、溫度、時間等參數，消毒前應對管路排空情況進行确認。

（一般日常消毒采用(yòng)121℃過熱水消毒，過熱水消毒注意安(ān)全防護，每年進行堿洗酸洗鈍化）。

2.4純蒸汽

2.4.1應制訂企業内控質(zhì)量标準和檢驗标準操作(zuò)程序，定期參照注射用(yòng)水質(zhì)量标準進行檢驗，内控質(zhì)量至少應包括細菌内毒素。

（制定取樣計劃，按照計劃取樣監測）

————————————————————————————————————————未完待

2.5過濾系統（此處指的是藥液的無菌過濾）

2.5.1過濾系統必須進行除菌性能(néng)試驗或取得相關試驗報告。除菌過濾器使用(yòng)前、後，必須采用(yòng)适當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。

（過濾系統應做過濾系統除菌性能(néng)驗證，除菌效果的驗證比較複雜，在GMP上也沒有(yǒu)強制要求，所以取得供應商(shāng)的相關除菌效果測試報告也可(kě)。除菌過濾器使用(yòng)後應立即采用(yòng)适當的方法做完整性測試，适當的方法……各自理(lǐ)解，我們是買了2台密理(lǐ)博的完整性測試儀，每一批在線(xiàn)做完整性測試、在線(xiàn)做SIP，每一批更換掉。)

2.5.2應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安(ān)裝(zhuāng)第二隻已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可(kě)能(néng)接近灌裝(zhuāng)點。

（衆所周知，除菌過濾的風險是最大的，所以能(néng)夠進行最終滅菌的産(chǎn)品，不得以除菌過濾代替最終滅菌工(gōng)藝，除菌過濾一般安(ān)裝(zhuāng)0.22+0.1兩隻過濾器把藥液過濾到無菌儲罐中(zhōng)，這樣的話，第二隻過濾器隻用(yòng)一次，第一隻可(kě)以使用(yòng)多(duō)次，多(duō)少次要經過多(duō)次完整性測試的通過次數驗證，還有(yǒu)一個方法，用(yòng)0.22+0.22,每批淘汰第一個過濾器，增加第二個過濾器，這也要建立在完整性測試合格的基礎上）

2.5.3應根據驗證和過濾器材質(zhì)、孔徑及耐壓範圍、耐溫範圍、耐酸堿範圍等情況，确定工(gōng)藝參數，包括壓力、時間、流速、溫度，确定過濾器的清洗、安(ān)裝(zhuāng)、滅菌（溫度、壓力、時間）、使用(yòng)次數、滅菌前後的儲存等要求。

（過濾系統驗證，主要是驗證一定量的藥液在一定條件下的過濾時間與過濾器兩端的壓力差，這是主要參數，如果确定了這些參數，以後發生了異常，過濾時間和壓差變化，就是偏差事件）

不同品種産(chǎn)品不應交叉使用(yòng)除菌過濾器，對除菌過濾器進行編号管理(lǐ)。

2.5.4任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有(yǒu)記錄并進行調查，調查結果應當歸入批記錄。

2.6滅菌設備

2.6.1所有(yǒu)滅菌設備所用(yòng)熱電(diàn)偶等測溫設備在驗證前均應校正。對腔室底部有(yǒu)排水口的滅菌櫃，應測定并記錄該點在滅菌全過程中(zhōng)的溫度數據。

（傳感器應該校準，排水口一般是溫度的冷點，所以應全過程記錄這個點的溫度）

2.6.2滅菌櫃的溫度分(fēn)布測試、滅菌情況再确認及其高效過濾器的檢漏工(gōng)作(zuò)，至少1次/年。應定期對滅菌配備的呼吸器進行完整性測試。同時滅菌時需真空操作(zuò)的濕熱滅菌櫃，每年還需真空洩露率的檢測。

（滅菌櫃的溫度分(fēn)布建議每年做一次，幹熱滅菌櫃的的高效過濾器建議半年檢漏一次，滅菌情況再确認，各種不同的裝(zhuāng)載方式，每年選擇一種常用(yòng)的裝(zhuāng)載方式做即可(kě)，幾種不同的裝(zhuāng)載方式可(kě)以每年輪流做測試，幹濕熱滅菌櫃的呼吸器完整性測試我們是每月在線(xiàn)完整性測試，每三月淘汰更換。滅菌櫃的保壓、保真空測試，是每天都要做的一個固定程序，每年的洩漏率檢測，還不知道怎麽做）

（滅菌櫃的裝(zhuāng)載方式，必須有(yǒu)利于濕熱氣體(tǐ)的溢出，所以包與包之間要留有(yǒu)一定的空隙）

隧道烘箱上的高效過濾器完整性、溫度分(fēn)布、風速和壓差及除熱原情況的再确認和懸浮粒子數監測，至少1次/年.

（溫度、風速、壓差、懸浮粒子都有(yǒu)在線(xiàn)監測，高效檢漏按道理(lǐ)說應該比潔淨區(qū)頻次高才對，BA級區(qū)規定半年做一次高效完整性測試，個人認為(wèi)隧道烘箱的高效檢漏頻次不應低于房間的高效檢漏頻次）

委托第三方進行确認/驗證的，企業質(zhì)量管理(lǐ)部門必須參與全過程，并對方法及數據進行确認。

2.6.3實際生産(chǎn)時，應嚴格按确認/驗證時确定的滅菌溫度、壓力、時間、裝(zhuāng)載量及裝(zhuāng)載分(fēn)布（用(yòng)照片或圖片記錄）、傳送速度（專指隧道烘箱）進行滅菌。

（這條無需多(duō)說,該按照偏差處理(lǐ)就按照偏差處理(lǐ)）

2.7凍幹設備

2.7.1凍幹機溫度分(fēn)布測試（熱分(fēn)布試驗）、真空洩漏率檢查，至少1次/年。在以下情況下應進行洩漏測試：①真空狀态惡化時；②洩漏率超過警戒标準進行校準和糾偏後；③根據曆史記錄和經驗設定的确認頻率已不滿足實際情況的需要時；④凍幹機經檢修後；⑤在幹燥程序運行中(zhōng)，凍幹機出現故障。

2.7.2采用(yòng)CIP進行在線(xiàn)清洗或消毒的，應定期對計算機控制系統進行确認，以達到設定的要求。非CIP凍幹機，每批生産(chǎn)凍幹機清潔後的終淋水應進行檢測，檢測項目至少包括可(kě)見異物(wù)、TOC。

對于帶有(yǒu)SIP的凍幹機，每年需對SIP效果進行生物(wù)指示劑挑戰試驗。如果調整滅菌程序，需重新(xīn)進行驗證試驗。宜在蒸汽滅菌後，檢查來自凍幹設備自身潛在的污染和洩漏，包括液壓液體(tǐ)蒸汽、泵的油類蒸汽以及擱闆的熱傳送液體(tǐ)、冷凝器冷凍劑的洩漏。

2.7.3采用(yòng)人工(gōng)方式進行清洗或消毒的，應有(yǒu)詳細的操作(zuò)程序以保證每次清洗和消毒操作(zuò)的一緻性。其清潔/消毒方法應進行必要的驗證，如清潔/消毒後對最難清洗點進行擦拭取樣，擦拭樣的微生物(wù)檢測結果≤1，并合理(lǐ)規定擦拭點位置、面積及擦拭要求。

2.7.4應定期對凍幹設備進行維護保養和确認，對凍幹設備自帶的過濾器進行完整性檢測。

（凍幹設備每年再驗證，保壓、保真空測試應該每次使用(yòng)前有(yǒu)自動程序,CIP、SIP需作(zuò)驗證和再驗證）

2.8與藥品（含内包材，下同）直接接觸的氣體(tǐ)

2.8.1應對與藥品直接接觸的（包括用(yòng)于吹掃西林瓶内注射用(yòng)水、藥液壓濾、凍幹後恢複平衡等）氣體(tǐ)系統進行驗證和定期的再驗證，以保證符合要求。并應定期進行日常監測，如壓縮空氣至少檢查微生物(wù)、懸浮粒子、油份、水份等。

（這些氣體(tǐ)都應該做無菌過濾後使用(yòng),日常監測要有(yǒu)取樣計劃、檢測周期、取樣方法、可(kě)接受标準等等）

2.8.2應根據驗證情況和使用(yòng)期限等有(yǒu)關數據，定期檢查與藥品直接接觸的氣體(tǐ)如壓縮空氣、氮氣的過濾器及呼吸器的完整性。

（周期可(kě)以自己定，我們是每2批做完整性測試，每2批做SIP，每24批更換，不一定合理(lǐ)，僅供參考）

2.8.3與藥品直接接觸的的氮氣不得為(wèi)普通工(gōng)業級，其檢驗項目至少應包括微生物(wù)（無菌）、微粒、純度等。

(準備歐盟認證的注意了：歐洲藥典有(yǒu)藥用(yòng)氮氣質(zhì)量标準，國(guó)内認證的，可(kě)以參照執行）

3.生産(chǎn)管理(lǐ)

3.1人員操作(zuò)

3.1.1無菌操作(zuò)區(qū)的人員應嚴格控制（不得超過驗證時的人數），并按經驗證規程進行操作(zuò)，不得直接用(yòng)手或潔淨服的任何部位接觸産(chǎn)品、無菌包裝(zhuāng)材料、關鍵表面及無菌密封件。

（人數控制必須有(yǒu)良好的控制流程，進出登記，檢查登記的人數以确認是否可(kě)以進去，或者幹脆上一套人員進出自動檢測系統，依靠攝像頭判斷人是進去還是出來，數量統計）

3.1.2無菌操作(zuò)區(qū)的人員應避免快速走動或操作(zuò)，并盡量避免身體(tǐ)進入仍處于敞口狀态的産(chǎn)品或包材等上方的保護層流。并定期對人員的手部、口罩進行消毒。

（必須慢動作(zuò)，B級區(qū)有(yǒu)攝像系統，所有(yǒu)操作(zuò)的攝像資料納入批生産(chǎn)記錄，手消毒、口罩消毒規定頻次）

3.1.3無菌操作(zuò)區(qū)的人員每次進入無菌區(qū)域，應重新(xīn)更換無菌外衣，已更換的無菌外衣不得重複使用(yòng)。

（說的有(yǒu)點拗口，每次進出，肯定要更衣，包括無菌内衣、外衣，隻是說無菌外衣必須用(yòng)新(xīn)的，不能(néng)重複使用(yòng)，如果人員進、出分(fēn)開2個通道，那麽無菌内、外衣都不能(néng)重複使用(yòng)了）

3.1.4灌裝(zhuāng)開始到凍幹進箱前，應避免操作(zuò)人員進、出灌裝(zhuāng)間。

（主要是控制開關門，灌裝(zhuāng)線(xiàn)的壓差平衡很(hěn)容易被開關門打破，所以必須控制生産(chǎn)過程開關門）

3.2容器具(jù)、管道及設備的清洗、消毒及滅菌

3.2.1所有(yǒu)直接接觸藥品的容器、用(yòng)具(jù)、濾器、管道、設備等，均應按照要求進行清洗、滅菌，并用(yòng)适宜的方法除去熱原。

(适宜的方法除熱源，大家可(kě)以想一想了，濕熱滅菌是不行的，用(yòng)大量無熱源的注射用(yòng)水沖洗可(kě)以，幹熱滅菌可(kě)以,大家讨論一下幹熱滅菌的必要性）

3.2.2對于采用(yòng)塑料、橡膠等材質(zhì)制造的容器具(jù)、矽膠管、灌裝(zhuāng)針、濾器、濾膜等，采用(yòng)濕熱滅菌的方式滅菌，并應經驗證。

（塑料橡膠制品才考慮濕熱滅菌，而且要經過驗證，所以幹熱是首選滅菌方式,至少目前法規是這樣說的））

3.2.3對于不鏽鋼或者玻璃等可(kě)耐高溫的容器具(jù)，推薦采用(yòng)幹熱滅菌的方法除去熱原、滅菌。

（幹熱，還是幹熱，…………，推薦，不是強制，你們去風險評估好了)

3.2.4對于較大型的配制罐、藥液儲罐系統，應選用(yòng)在線(xiàn)清洗（CIP）和在線(xiàn)消毒（滅菌）的方式進行清洗和消毒（滅菌），驗證時應确認清洗水的内毒素符合要求。

（CIP、SIP是大勢所趨，目測是否幹淨、棉簽擦拭做殘留、碟法做表面微生物(wù)、淋洗水檢測澄明度與内毒素,大概就這些，可(kě)接受标準參閱清潔驗證指南，自己制定）

3.2.2應明确滅菌後的設備及管路等安(ān)裝(zhuāng)規程，應規定人員安(ān)裝(zhuāng)方法（特别是操作(zuò)人員安(ān)裝(zhuāng)時的姿勢、動作(zuò)幅度及頻率等要求）、安(ān)裝(zhuāng)順序等，避免在儲存、安(ān)裝(zhuāng)過程中(zhōng)被污染。

（注意：準備階段、裝(zhuāng)配階段，就要開始做環境監測了，這屬于一批生産(chǎn)的開始）

3.3膠塞、西林瓶及鋁蓋等包材的清洗和滅菌

3.3.1膠塞的清洗、矽化、滅菌、幹燥等處理(lǐ)過程，應嚴格監控每一步驟的質(zhì)量情況，如滅菌和幹燥的時間、溫度、壓力等應符合要求。應對膠塞清洗方法進行驗證，特别是内毒素；應按驗證方法清洗，應檢測最終淋水的可(kě)見異物(wù)。

（最好使用(yòng)免清洗膠塞，避免不必要的麻煩，實在不想用(yòng)，那隻好洗了,但是清洗、矽化工(gōng)藝确實比較不好操作(zuò)）

3.3.2應按驗證方法進行西林瓶清洗和滅菌，定時抽取檢查清潔情況，控制洗瓶速度、注射用(yòng)水壓力、潔淨壓縮空氣壓力等，并監控隧道烘箱的溫度、壓差、履帶傳送速度等。

(過程參數有(yǒu)在線(xiàn)控制和記錄，定期抽檢洗瓶、滅菌樣品）

滅菌後的瓶子宜在4小(xiǎo)時内使用(yòng)。

3.3.3應考慮鋁蓋特性、已蓋塞産(chǎn)品的密封性、生産(chǎn)運行穩定性等因素，制定合适的控制微生物(wù)方法及規程。

(軋蓋間的設置，可(kě)以是C+A，可(kě)能(néng)會有(yǒu)一定的不方便，比如人員更衣、現場管控，自己解決吧）

3.4廠房和環境清潔消毒

3.4.1生産(chǎn)結束後，應立即按照操作(zuò)規程對配制和無菌區(qū)及相關的設備、容器進行清潔、消毒（或滅菌），清潔方法、消毒（或滅菌）方法和效果應得到驗證。

(立即的意思，我們一般都做不到立即，也是要驗證最大間隔時間，間隔時間越長(cháng)越難以清洗）

3.4.2通過驗證，應明确清潔劑和消毒劑的名(míng)稱、濃度、配制方法、除菌過濾方法、儲存要求、使用(yòng)量和使用(yòng)時限。一般情況下，所采用(yòng)消毒劑的種類應當多(duō)于一種。

（一般情況消毒劑多(duō)于一種，交替使用(yòng)，但是有(yǒu)些滅菌方法，可(kě)以是隻用(yòng)一種）

3.4.3采用(yòng)熏蒸方式進行消毒的，應驗證熏蒸劑的殘留。潔淨區(qū)進行設備維修時，潔淨度或無菌狀态可(kě)能(néng)遭到破壞，應對該區(qū)域進行必要清潔、消毒或滅菌，方可(kě)重新(xīn)生産(chǎn)。

(甲醛熏蒸的殘留确實不好解決，高濃度雙氧水、過氧乙酸的幹霧滅菌效果很(hěn)好啊，隻是殘留怎麽檢測，我還真不知道,目前都是用(yòng)檢測試紙）

3.5無菌生産(chǎn)工(gōng)藝驗證

3.5.1凍幹粉針劑的生産(chǎn)，應定期驗證無菌生産(chǎn)工(gōng)藝的可(kě)靠性，不少于2次/年，無菌生産(chǎn)工(gōng)藝驗證應包括培養基模拟灌裝(zhuāng)試驗。

3.5.2每次無菌生産(chǎn)工(gōng)藝驗證應設計方案并記錄，任何與方案不一緻的事件應詳細記錄在執行報告或記錄中(zhōng)。質(zhì)量管理(lǐ)部門審核對此應進行審核，并出具(jù)意見。

定期監測日常生産(chǎn)記錄中(zhōng)可(kě)能(néng)出現的新(xīn)異常情況，并将這些情況編入新(xīn)修訂或下次的無菌生産(chǎn)工(gōng)藝模拟方案。

(設計再驗證的幹預情況列表，逐一測試）

3.5.3無菌生産(chǎn)工(gōng)藝首次驗證，應進行連續三次成功的試驗。無菌生産(chǎn)工(gōng)藝系統任何變更，都必須進行評估，确定是否影響到已驗證的無菌可(kě)靠性。導緻無菌生産(chǎn)工(gōng)藝更改或設備重新(xīn)定位等，經過評估，如果可(kě)能(néng)影響到氣流方向或導緻産(chǎn)品（/組分(fēn)）的暴露/接觸情況改變的，必須重新(xīn)進行三次連續的無菌工(gōng)藝驗證。例如：廠房、設備的變更、容器或封閉系統的更改、操作(zuò)班次的更改、生産(chǎn)間隔時間的長(cháng)短更改、新(xīn)設備或生産(chǎn)線(xiàn)的啓用(yòng)情況等。

3.5.4模拟灌裝(zhuāng)試驗應考慮最差條件，可(kě)考慮以下（不限于此）：

①生産(chǎn)操作(zuò)結束後，人員達到最勞累的程度，易産(chǎn)生污染的風險；

②設計正常操作(zuò)的幹預、異常情況，例如：維修，設備調節，暫停生産(chǎn)；

③産(chǎn)品溢出的清除；

④模拟凍幹過程，進行适當抽真空及補氣動作(zuò)；

⑤無菌裝(zhuāng)配（在生産(chǎn)開始前及中(zhōng)間過程）；

⑥操作(zuò)人員達到最高負荷，活動量增大；

⑦班次的更換，人員進、出及更衣等；

⑧過濾器使用(yòng)次數的極限；

⑨物(wù)料和各組分(fēn)的有(yǒu)效期等。

（本人認為(wèi)要增加突然斷電(diàn)的應急措施、突然沒有(yǒu)了某種公(gōng)用(yòng)介質(zhì)的應急措施，都要驗證）

3.6灌裝(zhuāng)及凍幹

3.6.1灌裝(zhuāng)前藥液的儲罐或容器應保持密閉，并安(ān)裝(zhuāng)加呼吸器（應符合除菌過濾要求的，定期監測其完整性）。

（無菌過濾後藥液打入已經SIP的無菌儲罐，密閉保存，充氮氣保護，一般可(kě)以存放N多(duō)天）

3.6.2應根據驗證情況确定每個産(chǎn)品的凍幹曲線(xiàn)，符合注冊批準工(gōng)藝要求。驗證關鍵的參數至少包括擱闆溫度、升降溫速度、凍幹時間、真空度等，并按驗證結果确定日常控制參數。在凍幹生産(chǎn)過程中(zhōng)，盡可(kě)能(néng)選用(yòng)自動控制模式，保證各關鍵控制點的數據應與凍幹曲線(xiàn)相近。應密切關注真空、溫度等參數變化，應盡量控制與驗證後設定參數相近。

除自動記錄以外，還應人工(gōng)記錄上述參數的設定和變化情況，并定時觀察産(chǎn)品的變化情況、凍幹機的運行情況。

3.6.3灌裝(zhuāng)過程，應定時監測裝(zhuāng)量或設有(yǒu)裝(zhuāng)量監測裝(zhuāng)置。

(裝(zhuāng)量檢測，可(kě)以設置在線(xiàn)稱重，毛重減去皮重，得淨重，不合格自動剔廢，裝(zhuāng)量差異自動調節灌裝(zhuāng)泵）

應明确規定藥液從配制、過濾和灌裝(zhuāng)、凍幹時間，和直接接觸藥品的内包材、設備等物(wù)品清洗、幹燥、滅菌後到使用(yòng)時間間隔。實際生産(chǎn)時，應嚴格控制并記錄。

（保存區(qū)域的潔淨級别，保存方法，保存期限，都應當明确）

3.7其他(tā)

3.7.1應對産(chǎn)品的容器密封性進行考察或驗證，保證除菌後的産(chǎn)品得到保障。

(一般安(ān)瓿瓶密封性全檢，抗生素瓶要做密封性驗證）

4.物(wù)料管理(lǐ)

4.1原輔料和直接接觸藥品的包裝(zhuāng)材料

4.1.1在對原輔料和内包材的供應商(shāng)審計基礎上，應對供應商(shāng)實行動态管理(lǐ)，關注供應商(shāng)内部變更可(kě)能(néng)對産(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括對供應商(shāng)資質(zhì)的變更情況、所供物(wù)料質(zhì)量情況的動态變化等的跟蹤。

(嚴格的供應商(shāng)審計是必要的，同時供應商(shāng)的質(zhì)量月報最好可(kě)以送達用(yòng)戶，或者變更清單送給我們，我們也好動态跟蹤管理(lǐ)，我們公(gōng)司原輔料都是QA确定選擇哪一家，去做供應商(shāng)審計的，包括N多(duō)國(guó)外的供應商(shāng)）

主要物(wù)料（特别是内包材）供應,應要求供應商(shāng)盡量按批次發貨。在新(xīn)供應商(shāng)考察期間，盡可(kě)能(néng)對每個包裝(zhuāng)的樣品進行鑒别試驗。

（印刷的包材，盡可(kě)能(néng)把印刷的一個批次發完，以免留下的很(hěn)少數量無法控制）

4.1.2質(zhì)量保證部門應根據産(chǎn)品工(gōng)藝情況（如藥液配制、過濾、貯存過程中(zhōng)可(kě)能(néng)的藥物(wù)降解）、質(zhì)量标準、穩定考察結果，制定适宜的原輔料内控質(zhì)量标準。

原輔料内控質(zhì)量标準制訂時，應盡可(kě)能(néng)考慮控制或減少微生物(wù)污染程度。原料藥内控質(zhì)量标準至少包括細菌内毒素（熱原）、微生物(wù)限度等項目，輔料内控質(zhì)量标準至少包括微生物(wù)限度等項目，否則，應提供該供應商(shāng)物(wù)料回顧或驗證數據支持。

個人理(lǐ)解，僅供參考—————————————————————————————————————————————————————————

文(wén)章來源石頭教室原創