2015版藥典化學(xué)藥物(wù)（原料藥和制劑）穩定性研究技(jì )術指導原則（修訂）

一、概述

原料藥或制劑的穩定性是指其保持物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)學(xué)特性的能(néng)力。穩定性研究是基于對原料藥或制劑及其生産(chǎn)工(gōng)藝的系統研究和理(lǐ)解，通過設計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環境因素（如溫度、濕度、光線(xiàn)照射等）的影響下随時間變化的規律，并據此為(wèi)藥品的處方、工(gōng)藝、包裝(zhuāng)、貯藏條件和有(yǒu)效期/複檢期的确定提供支持性信息。

穩定性研究始于藥品研發的初期，并貫穿于藥品研發的整個過程。本指導原則為(wèi)原料藥和制劑穩定性研究的一般性原則，其主要适用(yòng)于新(xīn)原料藥、新(xīn)制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New DrugApplication）。其他(tā)如創新(xīn)藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市後變更申請（Variation Application）等的穩定性研究，應遵循藥物(wù)研發的規律，參照創新(xīn)藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市後變更研究技(jì )術指導原則的具(jù)體(tǐ)要求進行。

本指導原則是基于目前認知的考慮，其他(tā)方法如經證明合理(lǐ)也可(kě)采用(yòng)。

二、穩定性研究的基本思路

（一）穩定性研究的内容及試驗設計

穩定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分(fēn)，其是通過設計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩定性特征。穩定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長(cháng)期試驗等。影響因素試驗主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解産(chǎn)物(wù)，并據此為(wèi)進一步驗證所用(yòng)分(fēn)析方法的專屬性、确定加速試驗的放置條件及選擇合适的包裝(zhuāng)材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長(cháng)期貯藏溫度和濕度條件下的穩定性，為(wèi)處方工(gōng)藝設計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能(néng)保持質(zhì)量穩定提供依據，并根據試驗結果确定是否需要進行中(zhōng)間條件下的穩定性試驗及确定長(cháng)期試驗的放置條件。長(cháng)期試驗則是考察原料藥或制劑在拟定貯藏條件下的穩定性，為(wèi)确認包裝(zhuāng)、貯藏條件及有(yǒu)效期/複檢期提供數據支持。

對臨用(yòng)現配的制劑，或是多(duō)劑量包裝(zhuāng)開啓後有(yǒu)一定的使用(yòng)期限的制劑，還應根據其具(jù)體(tǐ)的臨床使用(yòng)情況，進行配伍穩定性試驗或開啓後使用(yòng)的穩定性試驗。

穩定性試驗設計應圍繞相應的試驗目的進行。例如，影響因素試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應采用(yòng)去除包裝(zhuāng)的樣品進行試驗；如試驗結果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環境溫度升高造成的降解，故可(kě)增加避光的平行樣品作(zuò)對照，以消除光線(xiàn)照射之外其他(tā)因素對試驗結果的影響。另外，還應采用(yòng)有(yǒu)内包裝(zhuāng)（必要時，甚至是内包裝(zhuāng)加外包裝(zhuāng)）的樣品進行試驗，考察包裝(zhuāng)對光照的保護作(zuò)用(yòng)。

（二）穩定性試驗樣品的要求及考察項目設置的考慮

穩定性試驗的樣品應具(jù)有(yǒu)代表性。原料藥及制劑注冊穩定性試驗通常應采用(yòng)至少中(zhōng)試規模批次的樣品進行，其合成路線(xiàn)、處方及生産(chǎn)工(gōng)藝應與商(shāng)業化生産(chǎn)的産(chǎn)品一緻或與商(shāng)業化生産(chǎn)産(chǎn)品的關鍵工(gōng)藝步驟一緻，試驗樣品的質(zhì)量應與商(shāng)業化生産(chǎn)産(chǎn)品的質(zhì)量一緻；包裝(zhuāng)容器應與商(shāng)業化生産(chǎn)産(chǎn)品相同或相似。

影響因素試驗通常隻需1個批次的樣品；如試驗結果不明确，則應加試2個批次樣品。加速試驗和長(cháng)期試驗通常采用(yòng)3個批次的樣品進行。

穩定性試驗的考察項目應能(néng)反映産(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中(zhōng)易發生變化的，可(kě)能(néng)影響其質(zhì)量、安(ān)全性和/或有(yǒu)效性的指标，并應涵蓋物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)學(xué)的特性。另外，還應根據高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。

原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顔色、雜質(zhì)（工(gōng)藝雜質(zhì)、降解産(chǎn)物(wù)等）、對映異構體(tǐ)、晶型、粒度、幹燥失重/水分(fēn)、含量等。另外，還應根據品種的具(jù)體(tǐ)情況，有(yǒu)針對性地設置考察項目；如聚合物(wù)的黏度、分(fēn)子量及分(fēn)子量分(fēn)布等；無菌原料藥的細菌内毒素/熱原、無菌、可(kě)見異物(wù)等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解産(chǎn)物(wù)等）、水分(fēn)和含量等。另外，還應根據劑型的特點設置能(néng)夠反映其質(zhì)量特性的指标；如固體(tǐ)口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分(fēn)布，脂質(zhì)體(tǐ)的包封率及洩漏率等。

另外，制劑與包裝(zhuāng)材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長(cháng)期穩定性試驗（注意藥品應與包裝(zhuāng)材料充分(fēn)接觸）增加相應潛在目标浸出物(wù)、功能(néng)性輔料的含量等檢測指标，獲得藥品中(zhōng)含有(yǒu)的浸出物(wù)及包裝(zhuāng)材料對藥物(wù)成分(fēn)的吸附數據；所以，高風險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩定性試驗應考慮與包裝(zhuāng)材料或容器的相容性試驗一并設計。相容性研究的具(jù)體(tǐ)内容與試驗方法，可(kě)參照藥品與包裝(zhuāng)材料或容器相容性研究技(jì )術指導原則。

三、原料藥的穩定性研究

（一）影響因素試驗

影響因素試驗是通過給予原料藥較為(wèi)劇烈的試驗條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可(kě)能(néng)的降解途徑及産(chǎn)生的降解産(chǎn)物(wù)，并為(wèi)包裝(zhuāng)材料的選擇提供參考信息。

影響因素試驗通常隻需1個批次的樣品，試驗條件應考慮原料藥本身的物(wù)理(lǐ)化學(xué)穩定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用(yòng)相對濕度75%或更高（如92.5%RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×10⁶Lux·hr、近紫外能(néng)量不低于200w·hr/m²。另外，還應評估原料藥在溶液或混懸液狀态、在較寬pH值範圍内對水的敏感度（水解）。如試驗結果不能(néng)明确該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應加試2個批次樣品進行相應條件的降解試驗。

恒濕條件可(kě)采用(yòng)恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO₃飽和溶液（25℃，92.5%RH）。

可(kě)采用(yòng)任何輸出相似于D65/ID65發射标準的光源，如具(jù)有(yǒu)可(kě)見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物(wù)燈。D65是國(guó)際認可(kě)的室外日光标準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室内間接日光标準；應濾光除去低于320nm的發射光。也可(kě)将樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具(jù)有(yǒu)ISO 10977（1993）所規定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應具(jù)有(yǒu)320～400nm的光譜範圍，并在350～370nm有(yǒu)最大發射能(néng)量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶範圍的紫外光均應占有(yǒu)顯著的比例。

固體(tǐ)原料藥樣品應取适量放在适宜的開口容器中(zhōng)，分(fēn)散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可(kě)略高些）；必要時加透明蓋子保護（如揮發、升華等）。液體(tǐ)原料藥應放在化學(xué)惰性的透明容器中(zhōng)。

考察時間點應基于原料藥本身的穩定性及影響因素試驗條件下穩定性的變化趨勢設置。高溫、高濕試驗，通常可(kě)設定為(wèi)0天、5天、10天、30天等。如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發生了顯著變化，則可(kě)降低相應的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為(wèi)40℃，濕度由92.5%RH降低為(wèi)75%RH等。

（二）加速試驗

加速試驗及必要時進行的中(zhōng)間條件試驗，主要用(yòng)于評估短期偏離标簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響(如在運輸途中(zhōng)可(kě)能(néng)發生的情況)，并為(wèi)長(cháng)期試驗條件的設置及制劑的處方工(gōng)藝設計提供依據和支持性信息。

加速試驗通常采用(yòng)3個批次的樣品進行，放置在商(shāng)業化生産(chǎn)産(chǎn)品相同或相似的包裝(zhuāng)容器中(zhōng)，試驗條件為(wèi)40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為(wèi)6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據研發經驗，預計加速試驗結果可(kě)能(néng)會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中(zhōng)考慮增加檢測時間點，如1.5月，或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長(cháng)期試驗，當加速試驗6個月中(zhōng)任何時間點的質(zhì)量發生了顯著變化，則應進行中(zhōng)間條件試驗。中(zhōng)間條件為(wèi)30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為(wèi)12個月，應包括所有(yǒu)的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

原料藥如超出了質(zhì)量标準的規定，即為(wèi)質(zhì)量發生了“顯著變化”。

如長(cháng)期試驗的放置條件為(wèi)30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中(zhōng)間條件試驗。

拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料藥，加速試驗條件為(wèi)25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新(xīn)原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應包括至少6個月的試驗數據。

另外，對拟冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前3個月内質(zhì)量發生了顯著變化，則應對短期偏離标簽上的貯藏條件（如在運輸途中(zhōng)或搬運過程中(zhōng)）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可(kě)加試1批樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經發生了顯著變化，則可(kě)終止試驗。

目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可(kě)取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進行放置适當時間的試驗，以了解短期偏離标簽上的貯藏條件（如在運輸途中(zhōng)或搬運過程中(zhōng))對其質(zhì)量的影響。

對拟在-20℃以下保存的原料藥，可(kě)參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。

（三）長(cháng)期試驗

長(cháng)期試驗是考察原料藥在拟定貯藏條件下的穩定性，為(wèi)确認包裝(zhuāng)、貯藏條件及有(yǒu)效期（複檢期）提供數據支持。

長(cháng)期試驗通常采用(yòng)3個批次的樣品進行，放置在商(shāng)業化生産(chǎn)産(chǎn)品相同或相似的包裝(zhuāng)容器中(zhōng)，放置條件及考察時間要充分(fēn)考慮貯藏和使用(yòng)的整個過程。

長(cháng)期試驗的放置條件通常為(wèi)25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時間點應能(néng)确定原料藥的穩定性情況；如建議的有(yǒu)效期（複檢期）為(wèi)12個月以上，檢測頻率一般為(wèi)第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以後每年一次，直至有(yǒu)效期（複檢期）。

注冊申報時，新(xīn)原料藥長(cháng)期試驗應包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有(yǒu)效期（複檢期）。仿制原料藥長(cháng)期試驗應包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有(yǒu)效期（複檢期）。

拟冷藏保存原料藥的長(cháng)期試驗條件為(wèi)5℃±3℃。對拟冷藏保存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發生了顯著變化，則應根據長(cháng)期試驗條件下實際考察時間的穩定性數據确定有(yǒu)效期（複檢期）。

拟冷凍保存原料藥的長(cháng)期試驗條件為(wèi)-20℃±5℃。對拟冷凍保存的原料藥，應根據長(cháng)期試驗放置條件下實際考察時間的穩定性數據确定其有(yǒu)效期（複檢期）。

對拟在-20℃以下保存的原料藥，應在拟定的貯藏條件下進行試驗，并根據長(cháng)期試驗放置條件下實際考察時間的穩定性數據确定其有(yǒu)效期（複檢期）。

（四）分(fēn)析方法及可(kě)接受限度

穩定性試驗所用(yòng)的分(fēn)析方法均需經過方法學(xué)驗證，各項考察指标的可(kě)接受限度應符合安(ān)全、有(yǒu)效及質(zhì)量可(kě)控的要求。

安(ān)全性相關的質(zhì)量指标的可(kě)接受限度應有(yǒu)毒理(lǐ)學(xué)試驗或文(wén)獻依據，并應能(néng)滿足制劑工(gōng)藝及關鍵質(zhì)量屬性的要求。

（五）結果的分(fēn)析評估

穩定性研究的最終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩定性資料的評估（包括物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)學(xué)等的試驗結果），建立适用(yòng)于将來所有(yǒu)在相似環境條件下生産(chǎn)和包裝(zhuāng)的所有(yǒu)批次原料藥的有(yǒu)效期（複檢期）。

如果穩定性數據表明試驗原料藥的降解與批次間的變異均非常小(xiǎo)，從數據上即可(kě)明顯看出所申請的有(yǒu)效期（複檢期）是合理(lǐ)的，此時通常不必進行正式的統計分(fēn)析，隻需陳述省略統計分(fēn)析的理(lǐ)由即可(kě)。如果穩定性數據顯示試驗原料藥有(yǒu)降解趨勢，且批次間有(yǒu)一定的變異，則建議通過統計分(fēn)析的方法确定其有(yǒu)效期（複檢期）。

對可(kě)能(néng)會随時間變化的定量指标（通常為(wèi)活性成分(fēn)的含量、降解産(chǎn)物(wù)的水平及其他(tā)相關的質(zhì)量屬性等）進行統計分(fēn)析，具(jù)體(tǐ)方法是：将平均曲線(xiàn)的95%單側置信限與認可(kě)标準的相交點所對應的時間點作(zuò)為(wèi)有(yǒu)效期（複檢期）。如果分(fēn)析結果表明批次間的變異較小(xiǎo)（對每批樣品的回歸曲線(xiàn)的斜率和截距進行統計檢驗），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好将數據合并進行整體(tǐ)分(fēn)析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能(néng)合并分(fēn)析，有(yǒu)效期（複檢期）應依據其中(zhōng)最短批次的時間确定。

能(néng)否将數據轉換為(wèi)線(xiàn)性回歸分(fēn)析是由降解反應動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應動力學(xué)可(kě)表示為(wèi)數學(xué)的或對數的一次、二次或三次函數關系。各批次及合并批次（适當時）的數據與假定降解直線(xiàn)或曲線(xiàn)拟合程度的好壞，應該用(yòng)統計方法進行檢驗。

原則上，原料藥的有(yǒu)效期（複檢期）應根據長(cháng)期試驗條件下實際考察時間的穩定性數據确定。如經證明合理(lǐ)，在注冊申報時也可(kě)依據長(cháng)期試驗條件下獲得的實測數據，有(yǒu)限外推得到超出實際觀察時間範圍外的有(yǒu)效期（複檢期）。外推應基于對降解機制全面、準确的分(fēn)析，包括加速試驗的結果，數學(xué)模型的良好拟合及獲得的批量規模的支持性穩定性數據等；因外推法假設建立的基礎是确信“在觀察範圍外也存在着與已有(yǒu)數據相同的降解關系”。

（六）穩定性承諾

當申報注冊的3個生産(chǎn)批次樣品的長(cháng)期穩定性數據已涵蓋了建議的有(yǒu)效期（複檢期），則認為(wèi)無需進行批準後的穩定性承諾；但是，如有(yǒu)下列情況之一時應進行承諾：

1.如果遞交的資料包含了至少3個生産(chǎn)批次樣品的穩定性試驗數據，但尚未至有(yǒu)效期（複檢期），則應承諾繼續進行研究直到建議的有(yǒu)效期（複檢期）。

2.如果遞交的資料包含的生産(chǎn)批次樣品的穩定性試驗數據少于3批，則應承諾繼續進行研究直到建議的有(yǒu)效期（複檢期），同時補充生産(chǎn)規模批次至少至3批，并進行直到建議有(yǒu)效期（複檢期）的長(cháng)期穩定性研究。

3.如果遞交的資料未包含生産(chǎn)批次樣品的穩定性試驗數據（僅為(wèi)注冊批次樣品的穩定性試驗數據），則應承諾采用(yòng)生産(chǎn)規模生産(chǎn)的前3批樣品進行長(cháng)期穩定性試驗，直到建議的有(yǒu)效期（複檢期）。

通常承諾批次的長(cháng)期穩定性試驗方案應與申報批次的方案相同。

（七）标簽

應按照國(guó)家相關的管理(lǐ)規定，在标簽上注明原料藥的貯藏條件；表述内容應基于對該原料藥穩定性信息的全面評估。對不能(néng)冷凍的原料藥應有(yǒu)特殊的說明。應避免使用(yòng)如“環境條件”或“室溫”這類不确切的表述。

應在容器的标簽上注明由穩定性研究得出的有(yǒu)效期（複檢期）計算的失效日期（複檢日期）。

四、制劑的穩定性研究

制劑的穩定性研究應基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩定性研究和臨床處方研究中(zhōng)獲得的試驗結果進行設計，并應說明在貯藏過程中(zhōng)可(kě)能(néng)産(chǎn)生的變化情況及穩定性試驗考察項目的設置考慮。

注冊申報時應提供至少3個注冊批次制劑正式的穩定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝(zhuāng)應與拟上市産(chǎn)品相同，生産(chǎn)工(gōng)藝應與拟上市産(chǎn)品相似，質(zhì)量應與拟上市産(chǎn)品一緻，并應符合相同的質(zhì)量标準。如證明合理(lǐ)，新(xīn)制劑3個注冊批次其中(zhōng)2批必須至少在中(zhōng)試規模下生産(chǎn)，另1批可(kě)在較小(xiǎo)規模下生産(chǎn)，但必須采用(yòng)有(yǒu)代表性的關鍵生産(chǎn)步驟。仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中(zhōng)試規模下生産(chǎn)。在條件許可(kě)的情況下，生産(chǎn)不同批次的制劑應采用(yòng)不同批次的原料藥。

通常制劑的每一種規格和包裝(zhuāng)規格均應進行穩定性研究；如經評估認為(wèi)可(kě)行，也可(kě)采用(yòng)括号法或矩陣法穩定性試驗設計；括号法或矩陣法建立的基礎是試驗點的數據可(kě)以代替省略點的數據。

另外，在注冊申報時，除需遞交正式的穩定性研究資料外，還可(kě)提供其他(tā)支持性的穩定性數據。

穩定性研究應考察在貯藏過程中(zhōng)易發生變化的，可(kě)能(néng)影響制劑質(zhì)量、安(ān)全性和/或有(yǒu)效性的項目；内容應涵蓋物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)、微生物(wù)學(xué)特性，以及穩定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能(néng)性測試(如，定量給藥系統)等。所用(yòng)分(fēn)析方法應經過充分(fēn)的驗證，并能(néng)指示制劑的穩定性特征。如在穩定性研究過程中(zhōng)分(fēn)析方法發生了變更，則應采用(yòng)變更前後的兩種方法對相同的試驗樣品進行測定，以确認該方法的變更是否會對穩定性試驗結果産(chǎn)生影響。如果方法變更前後的測定結果一緻，則可(kě)采用(yòng)變更後的方法進行後續的穩定性試驗；如果方法變更前後測定結果差異較大，則應考慮采用(yòng)兩種方法平行測定後續的時間點，并通過對二組試驗數據的比較分(fēn)析得出相應的結論；或是重複進行穩定性試驗，獲得包括前段時間點的完整的試驗數據。

根據所有(yǒu)的穩定性信息确定制劑有(yǒu)效期标準的可(kě)接受限度。因為(wèi)有(yǒu)效期标準的限度是在對貯藏期内制劑質(zhì)量變化情況及所有(yǒu)穩定性信息評估的基礎上确定的，所以有(yǒu)效期标準與放行标準存在一定的差異是合理(lǐ)的。如，放行标準與有(yǒu)效期标準中(zhōng)抑菌劑含量限度的差異，是在藥物(wù)研發階段依據對拟上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中(zhōng)抑菌劑含量與其有(yǒu)效性之間關系的論證結果确定的。無論放行标準與有(yǒu)效期标準中(zhōng)抑菌劑的含量限度是否相同或不同，均應采用(yòng)1批制劑樣品進行初步的穩定性試驗（增加抑菌劑含量檢測），以确認目标有(yǒu)效期時抑菌劑的功效。

（一）光穩定性試驗

制劑應完全暴露進行光穩定性試驗。必要時，可(kě)以直接包裝(zhuāng)進行試驗；如再有(yǒu)必要，可(kě)以上市包裝(zhuāng)進行試驗。試驗一直做到結果證明該制劑及其包裝(zhuāng)能(néng)足以抵禦光照為(wèi)止。

可(kě)采用(yòng)任何輸出相似于D65/ID65發射标準的光源，如具(jù)有(yǒu)可(kě)見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物(wù)燈。D65是國(guó)際認可(kě)的室外日光标準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室内間接日光标準；應濾光除去低于320nm的發射光。也可(kě)将樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具(jù)有(yǒu)ISO10977（1993）所規定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應具(jù)有(yǒu)320～400nm的光譜範圍，并在350～370nm有(yǒu)最大發射能(néng)量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶範圍的紫外光均應占有(yǒu)顯著的比例。

至少應采用(yòng)1個申報注冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結果顯示樣品對光穩定或者不穩定，采用(yòng)1個批次的樣品進行試驗即可(kě)；如果1個批次樣品的研究結果尚不能(néng)确認其對光穩定或者不穩定，則應加試2個批次的樣品進行試驗。

有(yǒu)些制劑已經證明其内包裝(zhuāng)完全避光，如鋁管或鋁罐，一般隻需進行制劑的直接暴露試驗。有(yǒu)些制劑如輸液、皮膚用(yòng)霜劑等，還應證明其使用(yòng)時的光穩定性試驗。研究者可(kě)根據制劑的使用(yòng)方式，自行考慮設計并進行光穩定性試驗。

（二）放置條件

通常，應在一定的放置條件下（在适當的範圍内）評估制劑的熱穩定性。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間的長(cháng)短應充分(fēn)考慮制劑的貯藏、運輸和使用(yòng)的整個過程。

必要時，應對配制或稀釋後使用(yòng)的制劑進行穩定性研究，為(wèi)說明書/标簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋後的使用(yòng)期限提供依據。申報注冊批次在長(cháng)期試驗開始和結束時，均應進行配制和稀釋後建議的使用(yòng)期限的穩定性試驗，該試驗作(zuò)為(wèi)正式穩定性試驗的一部分(fēn)。

對易發生相分(fēn)離、黏度減小(xiǎo)、沉澱或聚集的制劑，還應考慮進行低溫或凍融試驗。低溫試驗和凍融試驗均應包括三次循環，低溫試驗的每次循環是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗的每次循環是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。

加速及長(cháng)期試驗的放置條件

加速試驗的放置條件為(wèi)40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為(wèi)6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據研發經驗，預計加速試驗結果可(kě)能(néng)會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中(zhōng)考慮增加檢測時間點，如1.5月，或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長(cháng)期試驗，當加速試驗6個月中(zhōng)任何時間點的質(zhì)量發生了“顯著變化”，則應進行中(zhōng)間條件試驗。中(zhōng)間條件為(wèi)30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為(wèi)12個月，應包括所有(yǒu)的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為(wèi)：

1.含量與初始值相差5%，或用(yòng)生物(wù)或免疫法測定時效價不符合規定。

2.任何降解産(chǎn)物(wù)超出有(yǒu)效期标準規定的限度。

3.外觀、物(wù)理(lǐ)性質(zhì)、功能(néng)性試驗（如：顔色、相分(fēn)離、再分(fēn)散性、沉澱或聚集、硬度、每揿劑量）不符合有(yǒu)效期标準的規定。一些物(wù)理(lǐ)性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可(kě)能(néng)會在加速試驗條件下出現；

另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：

1.pH值不符合規定；

2.12個劑量單位的溶出度不符合規定。

如長(cháng)期試驗的放置條件為(wèi)30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中(zhōng)間條件試驗。

長(cháng)期試驗的放置條件通常為(wèi)25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時間點應能(néng)确定制劑的穩定性情況。對建議的有(yǒu)效期至少為(wèi)12個月的制劑，檢測頻率一般為(wèi)第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以後每年一次，直到建議的有(yǒu)效期。

注冊申報時，新(xīn)制劑長(cháng)期試驗應包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有(yǒu)效期。仿制制劑長(cháng)期試驗應包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有(yǒu)效期。

（三）非滲透性或半滲透性容器包裝(zhuāng)的制劑

對采用(yòng)非滲透性容器包裝(zhuāng)的藥物(wù)制劑，可(kě)不考慮藥物(wù)對濕度的敏感性或可(kě)能(néng)的溶劑損失；因為(wèi)非滲透性容器具(jù)有(yǒu)防潮及溶劑通過的永久屏障。因此，包裝(zhuāng)在非滲透性容器中(zhōng)的制劑的穩定性研究可(kě)在任何濕度下進行。

對采用(yòng)半滲透性容器包裝(zhuāng)的水溶液制劑，除評估該制劑的物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)學(xué)穩定性外，還應評估其潛在的失水性。失水性試驗是将制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可(kě)以放在低相對濕度的環境中(zhōng)。

對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物(wù)，可(kě)建立其他(tā)可(kě)比的方法進行試驗，并應說明所建方法的合理(lǐ)性。

長(cháng)期試驗是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為(wèi)長(cháng)期試驗條件，則無需進行中(zhōng)間條件試驗。

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進行長(cháng)期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應進行中(zhōng)間條件試驗，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發生了顯著變化，則不必進行中(zhōng)間條件試驗；但應有(yǒu)數據證明制劑在建議的有(yǒu)效期内貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。

采用(yòng)半滲透性容器包裝(zhuāng)的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認為(wèi)有(yǒu)顯著變化。但對小(xiǎo)容量（≤1mL）或單劑量包裝(zhuāng)的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水5%或以上是可(kě)以接受的。

另外，也可(kě)以采用(yòng)另一種方法進行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長(cháng)期試驗和加速試驗）。即在高濕條件下進行穩定性試驗，然後通過計算算出參比相對濕度時的失水率。具(jù)體(tǐ)方法就是通過試驗測定包裝(zhuāng)容器的滲透因子，或如下例所示，由計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝(zhuāng)容器的滲透因子。包裝(zhuāng)容器的滲透因子可(kě)由采用(yòng)該包裝(zhuāng)的制劑在最差情況下（如：系列濃度中(zhōng)最稀的濃度規格）的測定結果得出。

失水測定方法實例：

對裝(zhuāng)在特定包裝(zhuāng)容器、大小(xiǎo)尺寸、裝(zhuāng)量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用(yòng)在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中(zhōng)的失水率之比相乘。前提是應能(néng)證明在貯藏過程中(zhōng)實測時的相對濕度與失水率呈線(xiàn)性關系。

例如，計算40℃溫度下、不超過25%RH時的失水率，就是将75%RH時測得的失水率乘以3（相應的失水率之比）。

除上表外其他(tā)相對濕度條件下的失水率之比，如有(yǒu)充分(fēn)的證據，也可(kě)采用(yòng)。

（四）拟冷藏的制劑

拟冷藏制劑如采用(yòng)半滲透性容器包裝(zhuāng)，也應進行适當溫度條件下的低濕試驗，以評估其失水情況。

對拟冷藏保存的制劑，如在加速試驗的前3個月内質(zhì)量發生了顯著變化，則應對短期偏離标簽上的貯藏條件（如在運輸途中(zhōng)或搬運過程中(zhōng)）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可(kě)加試1批制劑樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質(zhì)量已經發生了顯著變化，則可(kě)終止試驗，不必繼續進行至6個月。

拟冷藏保存制劑的長(cháng)期試驗條件為(wèi)5℃±3℃。對拟冷藏保存的制劑，如加速試驗在3個月到6個月之間其質(zhì)量發生了顯著變化，有(yǒu)效期應根據長(cháng)期放置條件下實際考察時間的穩定性數據确定。

（五）拟冷凍貯藏的制劑

拟冷凍保存制劑的長(cháng)期試驗條件為(wèi)-20℃±5℃。對拟冷凍貯藏的制劑，有(yǒu)效期應根據長(cháng)期放置條件下實際試驗時間的數據确定。雖然未規定拟冷凍貯藏制劑的加速試驗條件，仍應對1批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）進行放置适當時間的試驗，以了解短期偏離說明書/标簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響。

對拟在-20℃以下貯藏的制劑，可(kě)參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進行加速試驗；其應在拟定的貯藏條件下進行長(cháng)期試驗，并根據長(cháng)期放置實際考察時間的穩定性數據确定有(yǒu)效期。

（六）分(fēn)析方法及可(kě)接受限度

穩定性試驗所用(yòng)的分(fēn)析方法均需經過方法學(xué)驗證，各項考察指标的可(kě)接受限度應符合安(ān)全、有(yǒu)效及質(zhì)量可(kě)控的要求。

安(ān)全性指标的可(kě)接受限度應有(yǒu)毒理(lǐ)學(xué)試驗或文(wén)獻的依據，與劑型相關的關鍵質(zhì)量指标的可(kě)接受限度應符合臨床用(yòng)藥安(ān)全、有(yǒu)效的要求。

（七）結果的分(fēn)析評估

注冊申報時應系統陳述并評估制劑的穩定性信息，包括物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)和微生物(wù)學(xué)等的試驗結果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體(tǐ)口服制劑的溶出度等）。

穩定性研究的最終目的是根據至少3個批次制劑的試驗結果，确定将來所有(yǒu)在相似環境條件下生産(chǎn)和包裝(zhuāng)的制劑的有(yǒu)效期和說明書/标簽上的貯藏說明。

因穩定性試驗樣品批次間數據的變異程度會影響将來生産(chǎn)産(chǎn)品在有(yǒu)效期内符合質(zhì)量标準的把握度，故應依據試驗樣品的降解及批次間的變異程度，對穩定性試驗結果進行分(fēn)析評估。

如果穩定性數據表明試驗制劑的降解與批次間的變異均非常小(xiǎo)，從數據上即可(kě)明顯看出所申請的有(yǒu)效期是合理(lǐ)的，此時通常不必進行正式的統計分(fēn)析，隻需陳述省略統計分(fēn)析的理(lǐ)由即可(kě)。如果穩定性數據顯示試驗制劑有(yǒu)降解趨勢，且批次間有(yǒu)一定的變異，則建議通過統計分(fēn)析的方法确定其有(yǒu)效期。

對可(kě)能(néng)會随時間變化的定量指标進行統計分(fēn)析，具(jù)體(tǐ)方法是：将平均曲線(xiàn)的95%單側/雙側置信限與認可(kě)标準的相交點所對應的時間點作(zuò)為(wèi)有(yǒu)效期。如果分(fēn)析結果表明批次間的變異較小(xiǎo)（對每批樣品的回歸曲線(xiàn)的斜率和截距進行統計檢驗），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好将數據合并進行整體(tǐ)分(fēn)析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能(néng)合并分(fēn)析，有(yǒu)效期應依據其中(zhōng)最短批次的時間确定。

能(néng)否将數據轉換為(wèi)線(xiàn)性回歸分(fēn)析是由降解反應動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應動力學(xué)可(kě)表示為(wèi)數學(xué)的或對數的一次、二次或三次函數關系。各批次及合并批次（适當時）的數據與假定降解直線(xiàn)或曲線(xiàn)拟合程度的好壞，應該用(yòng)統計方法進行檢驗。

原則上，制劑的有(yǒu)效期應根據長(cháng)期試驗條件下實際考察時間的穩定性數據确定。如經證明合理(lǐ)，在注冊申報階段也可(kě)依據長(cháng)期試驗條件下獲得的實測數據，有(yǒu)限外推得到超出實際觀察時間範圍外的有(yǒu)效期。外推應基于對降解機制全面、準确的分(fēn)析，包括加速試驗的結果，數學(xué)模型的良好拟合及獲得的批量規模的支持性穩定性數據等；因外推法假設建立的基礎是确信“在觀察範圍外也存在着與已有(yǒu)數據相同的降解關系”。

進行評估的定量指标不僅應考慮活性成分(fēn)的含量，還應考慮降解産(chǎn)物(wù)的水平和其他(tā)有(yǒu)關的質(zhì)量屬性。必要時，還應關注質(zhì)量平衡情況、穩定性差異和降解特性。

（八）穩定性承諾

當申報注冊的3個生産(chǎn)批次制劑的長(cháng)期穩定性數據已涵蓋了建議的有(yǒu)效期,則認為(wèi)無需進行批準後的穩定性承諾；但是，如有(yǒu)下列情況之一時應進行承諾：

1.如果遞交的資料包含了至少3個生産(chǎn)批次樣品的穩定性試驗數據，但尚未至有(yǒu)效期，則應承諾繼續進行研究直到建議的有(yǒu)效期。

2.如果遞交的資料包含的生産(chǎn)批次樣品的穩定性試驗數據少于3批，則應承諾繼續進行現有(yǒu)批次樣品的長(cháng)期穩定性試驗直到建議的有(yǒu)效期，同時補充生産(chǎn)規模批次至少至3批，進行直到建議有(yǒu)效期的長(cháng)期試驗并進行6個月的加速試驗。

3.如果遞交的資料未包含生産(chǎn)批次樣品的穩定性試驗數據（僅為(wèi)注冊批次樣品的穩定性試驗數據），則應承諾采用(yòng)生産(chǎn)規模生産(chǎn)的前3批樣品進行長(cháng)期穩定性試驗，直到建議的有(yǒu)效期并進行6個月的加速試驗。

通常承諾批次的穩定性試驗方案應與申報批次的方案相同。

此外，需注意：申報注冊批次加速試驗質(zhì)量發生了顯著變化需進行中(zhōng)間條件試驗，承諾批次可(kě)進行中(zhōng)間條件試驗，也可(kě)進行加速試驗；然而，如果承諾批次加速試驗質(zhì)量發生了顯著變化，還需進行中(zhōng)間條件試驗。

（九）說明書/标簽

應按照國(guó)家相關的管理(lǐ)規定，在說明書/标簽上注明制劑的貯藏條件；表述内容應基于對該制劑穩定性信息的全面評估。對不能(néng)冷凍的制劑應有(yǒu)特殊的說明。應避免使用(yòng)如“環境條件”或“室溫”這類不确切的表述。

說明書/标簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩定性；失效日期應标注在标簽上。

五、名(míng)詞解釋

1.加速試驗（Acceleratedtesting）

加速試驗是采用(yòng)超出貯藏條件的試驗設計來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物(wù)理(lǐ)變化的試驗，是正式穩定性研究的一部分(fēn)。

加速試驗數據還可(kě)用(yòng)于評估在非加速條件下更長(cháng)時間的化學(xué)變化，以及在短期偏離标簽上注明的貯藏條件（如運輸過程中(zhōng)）時對質(zhì)量産(chǎn)生的影響；但是，加速試驗結果有(yǒu)時不能(néng)預測物(wù)理(lǐ)變化。

2.中(zhōng)間試驗或中(zhōng)間條件試驗（Intermediate testing）

中(zhōng)間試驗是為(wèi)拟在25℃下長(cháng)期貯藏的原料藥或制劑設計的在30℃/65%RH條件下進行的試驗，目的是适當加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物(wù)理(lǐ)變化。

3.長(cháng)期試驗（Long-termtesting）

長(cháng)期試驗是為(wèi)确定在标簽上建議（或批準）的有(yǒu)效期（複檢期）進行的，在拟定貯藏條件下的穩定性研究。

4.正式的穩定性研究（Formalstability studies）

正式的穩定性研究是用(yòng)申報注冊和/或承諾批次按照遞交的穩定性方案進行的長(cháng)期和加速（或中(zhōng)間）試驗，目的是建立或确定原料藥和制劑的有(yǒu)效期（複檢期）。

5.括号法（Bracketing）

括号法是一種穩定性試驗方案的簡略設計方法；它僅對某些處于設計因素極端點的樣品（如，規格、包裝(zhuāng)規格等）進行所有(yǒu)時間點的完整試驗。此設計假定是極端樣品的穩定性可(kě)以代表中(zhōng)間樣品的穩定性。當進行試驗的是一系列規格的制劑，如果各個規格的組成相同或非常相近（将相似的顆粒壓成不同片重的系列規格片劑，或将相同組分(fēn)填充于不同體(tǐ)積的空膠囊中(zhōng)的不同填充量的系列規格膠囊劑），即可(kě)采用(yòng)括号法設計。括号法還适用(yòng)于裝(zhuāng)在不同大小(xiǎo)的容器中(zhōng)或容器大小(xiǎo)相同裝(zhuāng)量不同的系列制劑。

6.矩陣法（Matrixing）

矩陣法是一種穩定性試驗方案的簡略設計方法；其是在指定的取樣時間點，隻需從所有(yǒu)因子組合的總樣品數中(zhōng)取出一組進行測定；在随後的取樣時間點，則測定所有(yǒu)因子組合的總樣品中(zhōng)的另一組樣品。此設計假定是在特定時間點被測定的每一組樣品的穩定性均具(jù)有(yǒu)代表性。矩陣法設計應考慮相同制劑樣品間的各種差異；如，不同批次、不同規格、材質(zhì)相同大小(xiǎo)不同的包裝(zhuāng)容器，某些情況下可(kě)能(néng)是包裝(zhuāng)容器不同。

7.氣候帶（Climaticzones）

依據W.Grimm提出的概念（Drugs Made in Germany,28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986），根據年度氣候條件，将全球分(fēn)為(wèi)4個氣候帶。

氣候帶Ⅰ：溫帶       21℃ 45%RH

氣候帶Ⅱ：亞熱帶   25℃ 60%RH

氣候帶Ⅲ：幹熱       30℃ 35%RH

氣候帶ⅣA：濕熱       30℃ 65%RH

氣候帶ⅣB：非常濕熱 30℃  75%RH

因人用(yòng)藥品注冊技(jì )術要求國(guó)際協調會議（ICH）三個地區(qū)僅包含了氣候帶Ⅰ和氣候帶Ⅱ，故在1993年10月協調的穩定性研究指導原則中(zhōng)設定長(cháng)期試驗的放置條件為(wèi)25℃±2℃/60%RH±5%RH；後因ICH國(guó)家/地區(qū)的藥品生産(chǎn)企業的産(chǎn)品普遍在全球多(duō)種氣候的國(guó)家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩定性研究指導原則（Q1A/R2）中(zhōng)長(cháng)期試驗的放置條件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH調整為(wèi)25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。

8.中(zhōng)試規模批次（Pilot scale batch）

按照模拟生産(chǎn)規模生産(chǎn)的原料藥或制劑批次。對固體(tǐ)口服制劑，中(zhōng)試規模一般至少是生産(chǎn)規模的十分(fēn)之一。

9.注冊批次（Primary batch）

用(yòng)于正式穩定性研究的原料藥或制劑批次，其穩定性數據在注冊申報時可(kě)分(fēn)别用(yòng)于建立原料藥和制劑的有(yǒu)效期(複檢期)。原料藥申報批次均至少是中(zhōng)試規模；新(xīn)制劑3個批次中(zhōng)至少2個批次是中(zhōng)試規模，另1個批次的規模可(kě)小(xiǎo)一些，但必須采用(yòng)有(yǒu)代表性的關鍵生産(chǎn)步驟；仿制制劑申報批次均至少是中(zhōng)試規模。注冊批次也可(kě)以是生産(chǎn)批次。

10.生産(chǎn)批次（Production batch）

使用(yòng)申報時确認的生産(chǎn)廠房及生産(chǎn)設備，以生産(chǎn)規模生産(chǎn)的原料藥或制劑批次。

11.承諾批次（Commitment batch）

注冊申報時承諾的在獲得批準後開始進行或繼續完成穩定性研究的原料藥或制劑的生産(chǎn)規模批次。

12.包裝(zhuāng)容器系統（Container closure system）

用(yòng)于盛裝(zhuāng)和保護制劑的包裝(zhuāng)總和，包括内包裝(zhuāng)（初級包裝(zhuāng)）和外包裝(zhuāng)（次級包裝(zhuāng)）；外包裝(zhuāng)是為(wèi)給制劑提供進一步的保護。包裝(zhuāng)系統（Packagingsystem）相當于包裝(zhuāng)容器系統。

13.非滲透性容器（Impermeable container）

非滲透性容器是指對氣體(tǐ)或溶劑通過具(jù)有(yǒu)永久性屏障的容器。如，半固體(tǐ)（制劑）的密封鋁管，溶液劑的密封玻璃安(ān)瓿等。

14.半滲透性容器（Semi-permeable container）

半滲透性容器是指可(kě)防止溶質(zhì)損失，但允許溶劑尤其是水通過的容器。溶劑的滲透機制是被容器的内側表面吸收，然後擴散進入容器材料，再從外側表面解吸附；滲透是通過分(fēn)壓梯度完成的。半滲透性容器包括塑料軟袋和半剛性塑料袋、低密度聚乙烯（LDPE）大容量非腸道制劑袋（LVPs），以及低密度聚乙烯安(ān)瓿、瓶、小(xiǎo)瓶等。

15.有(yǒu)效期（Expirationdating period）

在此期間内，隻要原料藥或制劑在容器标簽規定的條件下保存，就能(néng)符合批準的有(yǒu)效期标準。

16.失效日期（Expiration date）

通常失效日期是制劑容器标簽上注明的日期，含義是在此日期前，該制劑隻要放置在規定的條件下，預期其質(zhì)量将保持并符合批準的有(yǒu)效期标準；但在此日期後，藥品将不能(néng)使用(yòng)。失效日期為(wèi)生産(chǎn)日期與有(yǒu)效期的加和；例如，有(yǒu)效期為(wèi)2年，生産(chǎn)日期為(wèi)2011年1月10日，失效日期即為(wèi)2013年1月10日。

17.複檢期（Re-testperiod）

通常對多(duō)數已知不穩定的生物(wù)技(jì )術/生物(wù)原料藥和某些抗生素，建立确認的是有(yǒu)效期，而對多(duō)數較穩定的化學(xué)原料藥，建立确認的實為(wèi)複檢期。複檢期是在此期間内，隻要原料藥保存于規定的條件下，就認為(wèi)其符合質(zhì)量标準，并可(kě)用(yòng)于生産(chǎn)相應的制劑；而在此期限後，如果用(yòng)該批原料藥生産(chǎn)制劑，則必須進行質(zhì)量符合性複檢；如複檢結果顯示其質(zhì)量仍符合質(zhì)量标準，則應立即使用(yòng)；1批原料藥可(kě)以進行多(duō)次複檢，且每次複檢後可(kě)以使用(yòng)其中(zhōng)的一部分(fēn)，隻要其質(zhì)量一直符合質(zhì)量标準即可(kě)。

18.複檢日期（Re-test date）

複檢日期是指在這一天之後必須對原料藥進行複檢，以保證其仍符合質(zhì)量标準并适用(yòng)于生産(chǎn)規定的制劑。複檢日期為(wèi)生産(chǎn)日期與複檢期的加和；例如，複檢期為(wèi)2年，生産(chǎn)日期為(wèi)2011年1月10日，複檢日期即為(wèi)2013年1月10日。

19.放行标準（Specification-Release）

放行标準包括物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)、微生物(wù)學(xué)試驗及規定的限度；用(yòng)于判定放行時制劑是否合格。

20.有(yǒu)效期标準（也稱貨架期标準）（Specification-Shelflife）

有(yǒu)效期标準包括物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)學(xué)、微生物(wù)學(xué)試驗及可(kě)接受的限度，用(yòng)于判定原料藥在複檢期（有(yǒu)效期）内是否合格，或在有(yǒu)效期内制劑必須符合其規定。

21.影響因素試驗（原料藥）[ Stress testing（drug substance）]

是指為(wèi)揭示原料藥内在的穩定性而進行的研究；該試驗是開發研究的一部分(fēn)，通常在比加速試驗更為(wèi)劇烈的條件下進行；如光照、高溫、高濕等。

22.影響因素試驗（制劑）[ Stress testing（drug product）]

是指為(wèi)評估劇烈條件對制劑質(zhì)量的影響而進行的研究。該試驗包括光穩定性試驗和對某些制劑（如，定量吸入制劑、乳膏劑、乳劑和需冷藏的水性液體(tǐ)制劑）的特定試驗。

23.質(zhì)量平衡（Massbalance）

質(zhì)量平衡是指在充分(fēn)考慮了分(fēn)析方法誤差的情況下，将含量和降解産(chǎn)物(wù)測定值相加與初始值100%的接近程度。

24.支持性數據（Supportingdata）

除正式穩定性研究外，其他(tā)支持分(fēn)析方法、建議的有(yǒu)效期（複檢期），以及标簽上貯藏條件的資料。包括早期合成路線(xiàn)原料藥批次、小(xiǎo)試規模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關的其他(tā)處方及非市售容器包裝(zhuāng)樣品的穩定性研究數據等。

參考文(wén)獻

1.ICHQ1A(R2):“Stability Testing of New Drug Substances andProducts”

2.ICHQ1B:“Photostability Testing of New Drug Substances and Products”

3.ICHQ1C:“Stability Testing of New Dosage Forms”

4.ICH Q1D：“Bracketingand Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances andProducts”

5.ICHQ1E：“Evaluation for Stability Data”

6.ICH Q5C：“Stability Testing ofBiotechnological/ Biotechnological Products”

7.ICH Q6A:“Specifications: Test Procedures andAcceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: ChemicalSubstances”

8.ICH Q6B:“Specifications: Test Procedures andAcceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products:Biotechnological/Biological Products”

9.FDA (June 2013), Guidance for IndustryANDAs:“Stability Testing of Drug Substances and Products”