一、法規
《藥品生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)規範（2010年修訂）》主要是參照歐盟GMP并結合國(guó)内的實際情況進行修訂的，共14章，313條，同時還新(xīn)修訂發布了無菌藥品、原料藥、生物(wù)制品、血液制品和中(zhōng)藥制劑的附錄，各項要求更加細化，明顯提升了無菌制劑的潔淨度要求。新(xīn)版藥品GMP提出了潔淨區(qū)A、B、C、D分(fēn)級以及相應更為(wèi)嚴格的環境懸浮粒子與微生物(wù)的控制要求，其目的是為(wèi)了防止生産(chǎn)中(zhōng)污染、混淆、交叉污染和人為(wèi)差錯的産(chǎn)生。新(xīn)版GMP的發布和實施縮小(xiǎo)了中(zhōng)國(guó)和國(guó)際GMP管理(lǐ)要求的差距，它對于推動中(zhōng)國(guó)制藥行業的國(guó)際化進程，推動制藥行業提高質(zhì)量管理(lǐ)水平，保證人民(mín)群衆用(yòng)藥安(ān)全将起到重要作(zuò)用(yòng)。
潔淨室為(wèi)了達到相應的室内環境，除了控制潔淨室内空氣的含塵度外，對細菌和微生物(wù)的存在數量也要進行控制。進入潔淨室内的空氣，雖然經過初效、中(zhōng)效、高效過濾器三級過濾，把大多(duō)數塵埃粒子及附着其上的細菌和微生物(wù)阻滞在潔淨室外，但是它們仍然存在于空調系統的設備、管道、風口及過濾器上，一旦有(yǒu)适宜的環境就會繁衍生殖。還有(yǒu)少量的細菌和微生物(wù)穿透各級過濾器進入潔淨室内，成為(wèi)潔淨室内微生物(wù)。如果不對潔淨室進行消毒滅菌，它們将不斷繁殖，破壞室内空氣環境品質(zhì)，影響産(chǎn)品質(zhì)量。因此，應定期對潔淨室進行滅菌消毒。
新(xīn)版GMP無菌藥品附錄1第四十五條認為(wèi)：必要時，可(kě)采用(yòng)熏蒸的方法降低潔淨區(qū)内衛生死角的微生物(wù)污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。這也就對新(xīn)版GMP下潔淨廠房的滅菌設計提出了較高的要求。醫(yī)藥工(gōng)業的潔淨室傳統消毒（滅菌）方式主要有(yǒu)：消毒液（甲醛熏蒸）滅菌法、臭氧消毒（滅菌）法。
對潔淨室氣體(tǐ)消毒的傳統辦(bàn)法是将消毒液通過蒸發來熏蒸，通常的消毒液有(yǒu)環氧乙烷、過氧乙酸、甲醛溶液等。甲醛殺菌效果的3個重要因素：提升溫度、限定相對濕度和改進穿透條件。當相對濕度在65%以上，溫度在24~40°C時，消毒效果最好。
但甲醛熏蒸存在着一系列不可(kě)忽視的缺點：
由于每次化學(xué)試劑熏蒸消毒滅菌時間最少需24 h，不能(néng)天天進行，因此目前各生産(chǎn)廠家大多(duō)采用(yòng)每月1次大消毒，而微生物(wù)污染源—— 人、物(wù)、料、室外新(xīn)鮮空氣等卻天天要進出潔淨室，其帶入的微生物(wù)不能(néng)得到及時殺滅，會出現微生物(wù)随時間延長(cháng)而增加的現象。
甲醛有(yǒu)強烈的刺激性氣味，消毒滅菌後去除殘留氣味時間長(cháng)，對生産(chǎn)操作(zuò)人員身體(tǐ)有(yǒu)害。甲醛作(zuò)為(wèi)較高毒性的物(wù)質(zhì)，具(jù)有(yǒu)強烈的緻癌和促進癌變作(zuò)用(yòng)，是公(gōng)認的變态反應源，也是潛在的強緻突變物(wù)之一。所以，應用(yòng)受到限制，歐盟GMP明确規定不能(néng)使用(yòng)甲醛進行潔淨廠房滅菌。
甲醛熏蒸會出現多(duō)聚甲醛聚合物(wù)（白色粉末），附着在潔淨室内的維護結構和設備管道表面上，在消毒後幾天内，其懸浮離子數會增加，甲醛聚合物(wù)也逐漸解聚成甲醛，對生産(chǎn)操作(zuò)人員的危害很(hěn)大。
甲醛氣體(tǐ)的穿透性差，一般不能(néng)穿透到物(wù)品包的中(zhōng)心或導管的内部，不易精(jīng)确控制操作(zuò)過程中(zhōng)氣體(tǐ)濃度，也不能(néng)保證影響甲醛殺菌能(néng)力的因素得到有(yǒu)效的控制。
臭氧消毒的濃度按臭氧消毒的效率和衛生部頒布的《消毒技(jì )術規範（2002年版）》的标準，對空氣中(zhōng)的浮遊菌，臭氧滅菌的濃度為(wèi)2~4ppm，隻需要将臭氧發生器開啓1～1.5h；對物(wù)體(tǐ)表面的沉降菌，臭氧滅菌的濃度為(wèi)10~15ppm，需要将臭氧發生器開啓時間調到2～2.5h。環境條件：環境溫度16～28℃；相對濕度45%~65％；室内無外界強氣流，無強烈陽光照射或其他(tā)熱輻射。消毒時關閉新(xīn)風口和回風口排放閥門，使整個被消毒的潔淨區(qū)空氣通過淨化系統風管形成循環，臭氧發生器開始工(gōng)作(zuò)。
臭氧消毒的缺點也非常明顯，即高濃度對人體(tǐ)有(yǒu)害，與設備表面和建築材料的兼容性較差，容易使銅片出現鏽斑，橡膠老化，且其滅菌環境要求相對濕度>60%等。
汽化過氧化氫(VHP)滅菌技(jì )術，是利用(yòng)過氧化氫在常溫下氣體(tǐ)狀态比液體(tǐ)狀态更具(jù)殺孢子能(néng)力的優點，經生成遊離的羟基，用(yòng)于進攻細胞成分(fēn)，包括脂類、蛋白質(zhì)和DNA，達到完全滅菌要求的一種技(jì )術。常用(yòng)于隔離室、隔離器等密閉空間的滅菌。汽化過氧化氫(VHP)滅菌幹燥、作(zuò)用(yòng)快速、無毒無殘留，物(wù)質(zhì)相容性較好，包括很(hěn)多(duō)金屬和塑料，适用(yòng)于房間、生物(wù)安(ān)全櫃、傳遞窗、動物(wù)籠交換站、隔離器和醫(yī)療器械等表面的滅菌消毒。生物(wù)淨化時間短，根據待處理(lǐ)産(chǎn)品的物(wù)理(lǐ)特性，生物(wù)滅菌時間30~90min,對更廣範圍的微生物(wù)有(yǒu)效，生物(wù)滅菌循環中(zhōng)不産(chǎn)生有(yǒu)毒殘留物(wù)，對于其他(tā)物(wù)品影響不大（裝(zhuāng)置、電(diàn)器、潔淨室牆闆等）滅菌所需時間短，容易驗證。缺點是汽化過氧化氫要做到完全汽化較難，完全做到的汽化過氧化氫造價往往比較昂貴。
德(dé)國(guó)PEA的VHP汽化過氧化氫發生器采用(yòng)最新(xīn)的第三代幹法閃蒸技(jì )術，不僅閃蒸溫度控制穩定，汽化完全，産(chǎn)生的過氧化氫氣體(tǐ)粒徑小(xiǎo)，而且在滅菌的不同階段可(kě)以設置不同的注入速率，在保證滅菌效果（可(kě)将SAL控制在10-6以下）前提下，提升物(wù)料兼容性；相對于國(guó)産(chǎn)設備的閉環終端噴放過氧化氫氣體(tǐ)，PEA VHP汽化過氧化氫發生器采用(yòng)開環開放式氣體(tǐ)循環方式，氣體(tǐ)分(fēn)布系統的配合使用(yòng)更使過氧化氫氣體(tǐ)分(fēn)布均勻，有(yǒu)效擴展消毒滅菌體(tǐ)積，降解速度也得到了較大的提升。而移動式腳輪設計，使得滅菌方式更加靈活，可(kě)以對不同的區(qū)域獨立滅菌，相對于固定式空調機組VHP滅菌方式，無疑大大降低了成本和造價。
二、驗證
驗證是中(zhōng)外制藥企業GMP管理(lǐ)的重要組成内容。驗證的定義最早見于美國(guó)食品藥品監督管理(lǐ)局FDA公(gōng)布的《藥品工(gōng)藝檢查驗收标準》(1978年6月)：“一個已驗證的工(gōng)藝系指已能(néng)證實按預計或所聲稱的那樣運行的工(gōng)藝。驗證的證據是通過盡可(kě)能(néng)收集和評估工(gōng)藝開發階段的數據，以及以後生産(chǎn)階段的數據獲得的。驗證必須包括工(gōng)藝确認(材料、設備、系統、建築及人員的确認)，以及重複性生産(chǎn)的批或運行的整個工(gōng)藝的控制”。
我國(guó)新(xīn)頒布的《藥品生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)規範(2010年修訂)》在第十四章第三百一十二條将驗證定義為(wèi)“證明任何操作(zuò)規程(或方法)、生産(chǎn)工(gōng)藝或系統能(néng)夠達到預期結果的一系列活動”。GMP中(zhōng)驗證概念的引入标志(zhì)着質(zhì)量管理(lǐ)從“質(zhì)量檢驗”提升至“質(zhì)量保證”，被稱為(wèi)是GMP發展史的裏程碑。
無菌藥品潔淨區(qū)域的化學(xué)氣體(tǐ)熏蒸滅菌，要求其可(kě)安(ān)全地使用(yòng)于不鏽鋼、鋼、塑料、玻璃、環氧地面、牆壁等各種表面，并對包括孢子在内的微生物(wù)進行快速、有(yǒu)效的滅菌控制，能(néng)通過對生物(wù)指示劑挑戰性試驗：經含菌量為(wèi)105~106和103的菌條滅菌後，應能(néng)夠降低相應的對數單位。
消毒滅菌方法的驗證是極其重要的，隻有(yǒu)通過驗證，才能(néng)肯定消毒滅菌方式的有(yǒu)效性和安(ān)全性。無菌藥品的要求采用(yòng)了最新(xīn)的世界衛生組織和歐盟 A、B、C、D 分(fēn)類，對無菌藥品生産(chǎn)的潔淨度、級别提出了具(jù)體(tǐ)要求，要求達到動态A級的标準，增加了在線(xiàn)監測，特别是對懸浮粒子的靜态、動态監測，對浮遊菌、沉降菌、生産(chǎn)環境中(zhōng)的微生物(wù)和表面微生物(wù)的監測都作(zuò)了詳細的規定。
目前汽化過氧化氫滅菌法已成為(wèi)各國(guó)藥典、藥品生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)規範(GMP)、消毒滅菌技(jì )
術規範所推薦的方法，滅菌工(gōng)藝已經非常成熟，重複性好，有(yǒu)專門的商(shāng)業化的非常标準的化學(xué)指示劑和生物(wù)指示劑用(yòng)來檢測滅菌過程中(zhōng)過氧化氫氣體(tǐ)分(fēn)布的均勻性和最終的滅菌效果。
