1概述
凍幹粉針劑是将藥物(wù)的滅菌水溶液無菌灌裝(zhuāng)後，進行冷凍幹燥而制成的注射用(yòng)粉末。其制劑工(gōng)藝特點：①對制劑的無菌要求非常高；②藥物(wù)中(zhōng)的溶劑是在低溫（-50℃~30℃）低壓（6~10Pa）從固态不經過液态而直接升華為(wèi)氣态而除去的。由于凍幹粉針劑含水量低，幹燥又(yòu)在低溫真空中(zhōng)進行，故不易被氧化，有(yǒu)利于藥品的長(cháng)期貯存，特别适用(yòng)于性質(zhì)不穩定，不耐熱等藥物(wù)的生産(chǎn)制備。但是該生産(chǎn)工(gōng)藝對無菌條件要求非常高，需要在硬件設施和生産(chǎn)管理(lǐ)等各個方面嚴格控制。最大限度地減少各種污染可(kě)能(néng)，确保産(chǎn)品的無菌要求。通過多(duō)年的工(gōng)程設計經驗積累和對GMP的不斷學(xué)習，針對凍幹粉針車(chē)間的工(gōng)藝設計，筆(bǐ)者有(yǒu)以下幾點感受提出來與大家共同商(shāng)榷。
2工(gōng)藝布局
廠房是藥品生産(chǎn)的根本條件，在GMP認證檢查中(zhōng)占據重要的位置。WHO的GMP對廠房要求的原則是：廠房選址、設計、施工(gōng)、改造和保養适合生産(chǎn)操作(zuò)。其布局及設計必須以降低差錯的危險性和能(néng)有(yǒu)效地清潔和保養為(wèi)目标，為(wèi)的是避免交又(yòu)污染。
避免對産(chǎn)品質(zhì)量有(yǒu)任何不良影響。《藥品生産(chǎn)質(zhì)量管理(lǐ)規範（1998年修訂）》（以下簡稱GMP)第九條明确指出：“廠房應按生産(chǎn)工(gōng)藝流程及所要求的空氣潔淨級别進行合理(lǐ)布局”。這就要求廠房工(gōng)藝布局按生産(chǎn)過程和操作(zuò)程序，做到物(wù)順其流，人行其暢。既物(wù)料按生産(chǎn)流程順序，以最短的路線(xiàn)傳遞，避免往返交叉。工(gōng)作(zuò)人員上崗路線(xiàn)盡量短，不穿崗，避免迂回曲折。最大限度地減少差錯和交叉污染。工(gōng)藝布局不當不僅會導緻操作(zuò)不便，人流物(wù)流混亂，造成差錯、污染，也不利于設備的安(ān)裝(zhuāng)、清洗、維護、檢修，而巨影響淨化空調的氣流組織，增加能(néng)源消耗和建設成本。
3設備選型與布置
GMP第四章對設備的設計、選型、安(ān)裝(zhuāng)作(zuò)出了原則性規定，為(wèi)了保證藥品質(zhì)量，更好地執行GMP，在設備選型方面應注意以下幾點：
(1)所選設備要符合藥品生産(chǎn)和工(gōng)藝要求。結構簡單、表面光潔，便于操作(zuò)和維護保養。
(2)與藥品直接接觸的設備内表面應選用(yòng)不與藥品反應、不釋出微粒、不吸附物(wù)料的材質(zhì)。内表面應光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和滅菌。
生産(chǎn)無菌藥品的設備、容器具(jù)等宜采用(yòng)優質(zhì)低碳不鏽鋼，材質(zhì)選擇應嚴格控制。
(3)設備的傳動部件要密封良好，盡可(kě)能(néng)與工(gōng)作(zuò)室隔離，防止潤滑油、冷卻劑等洩漏，造成原料、半成品、成品和包裝(zhuāng)材料的污染。
(4)優先選擇配有(yǒu)在線(xiàn)清洗(GIP)、在線(xiàn)滅菌(SIP)系統的設備。一般清洗滅菌的設備應易拆裝(zhuāng)。
(5)注射劑的灌裝(zhuāng)設備除應處于相應的潔淨室内，還應按GMP的要求局部采用(yòng)100級層流潔淨空氣保護裝(zhuāng)置。無菌潔淨室内的設備應滿足消毒或滅菌的要求。
(6)應能(néng)滿足驗證的要求，合理(lǐ)設置有(yǒu)關參數測試點。
(7)設備上的儀表、計量裝(zhuāng)置應計數準确，調節控制穩定可(kě)靠。需要重點控制計數部位出現不合格或性能(néng)故障時，應有(yǒu)調整或顯示功能(néng)。
(8)設備上的藥液、注射用(yòng)水及淨化壓縮空氣管道應避免死角、盲管，内表面應抛光，易清洗和滅菌，管路的連接采用(yòng)快卸式連接，終端設過濾器。
另外，在設備布置時應做到便于操作(zuò)管理(lǐ)，利于安(ān)全，不礙清洗和檢修。設備與牆壁之間的距離，設備與設備之間的距離，尤其是機械運行設備應符合安(ān)全距離。室内頂棚高度也應滿足操作(zuò)和檢修要求。同時應考慮設備運入或搬出車(chē)間的方法及所經通道。
4工(gōng)程實例
圖1是一凍幹粉針車(chē)間工(gōng)藝平面布置圖，這裏從以下幾個方面進行探讨。
4.1潔淨級别的設置
凍幹粉針劑屬于非最終滅菌的無菌制劑，GMP附錄規定：非最終滅菌無菌制劑的灌封、壓塞和直接接觸藥品的包裝(zhuāng)材料最終清洗後的暴露環境應設置為(wèi)100級或10000級背景下局部100級。軋蓋、直接接觸藥品的包裝(zhuāng)材料最後一次清洗的最低要求為(wèi)100000級。這裏把灌封間設計為(wèi)100級，洗瓶和洗膠塞間設計為(wèi)100000級，配制、軋蓋及其他(tā)輔助房間設計為(wèi)10000級。把軋蓋間放在10000級潔淨區(qū)内，主要是基于以下考慮：①所用(yòng)鋁蓋經過專用(yòng)清洗、烘幹、滅菌設備清洗滅菌後進入軋蓋間，不會引入外來污染；②在淨化通風設計中(zhōng)，保證軋蓋間與潔淨廊和灌封間之間維持相對負壓，減少對潔淨區(qū)的污染；③可(kě)以節省一套更衣系統，更利于合理(lǐ)利用(yòng)車(chē)間有(yǒu)效面積。
4.2 輔助功能(néng)間的設置
4.2.1器具(jù)清洗和器具(jù)存放間
(1) 由于凍幹粉針生産(chǎn)中(zhōng)使用(yòng)的欽棒，濾器，稱料桶以及盛放膠塞的容器等都需要清洗、處理(lǐ)，所以器具(jù)清洗間面積不能(néng)太小(xiǎo)，以便在器具(jù)清洗間内待清潔容器和已清潔容器的分(fēn)區(qū)管理(lǐ)。
(2)為(wèi)了滿足凍幹粉針的無菌要求，用(yòng)于除菌的終端過濾器和灌封間使用(yòng)的各種容器具(jù)都要保證無菌，所以器具(jù)清洗間盡可(kě)能(néng)布置在灌封間隔壁。在器具(jù)清洗間和灌封間之間設一雙扉脈動真空滅菌櫃和一傳遞窗。灌封間使用(yòng)過的各種器具(jù)由傳遞窗傳入器具(jù)清洗間，清洗後通過雙扉滅菌櫃滅菌後進入灌封間。無需滅菌的器具(jù)清洗後放入器具(jù)存放間。
(3)器具(jù)清洗和器具(jù)存放間要盡量靠近配制間。因為(wèi)配液用(yòng)濾器及稱料容器都需要清洗，其中(zhōng)脫炭用(yòng)濾器和配炭用(yòng)容器使用(yòng)後會附着大量活性炭，容易對潔淨環境造成污染，要盡量縮短其在潔淨區(qū)内的輸送距離，減少污染。
4.2.2 廢棄物(wù)的專用(yòng)出口
在凍幹粉針生産(chǎn)過程中(zhōng)會産(chǎn)生一些容易污染環境的物(wù)料，譬如廢棄的活性炭、廢膠塞、廢鋁蓋、原輔料内包材、碎玻璃等，尤其是廢棄的活性炭如果與原輔料共用(yòng)一個出入日，很(hěn)容易造成污染。所以在以上工(gōng)藝平面中(zhōng)十萬級區(qū)和萬級區(qū)分(fēn)别設置了專用(yòng)廢棄物(wù)出口。
4.2.3 原輔料淨化程序中(zhōng)的緩沖措施
原輔料在淨皮間清除浮沉、脫去外包後，建議通過傳遞櫃或傳遞窗送進備料間，因為(wèi)大部分(fēn)凍幹粉針品種原料投料量不太大，适當尺寸的傳遞櫃或傳遞窗不僅能(néng)滿足物(wù)料傳遞的要求，還能(néng)節省占地面積，方便潔淨車(chē)間的淨化管理(lǐ)。
4.2.4 備料稱量間
備料稱量間要盡量靠近配制間，以縮短物(wù)料在潔淨區(qū)内的傳送距離。稱炭間與其它原輔料稱量間最好分(fēn)開設置，并且加設前室，稱量間與前室保持相對負壓。稱量工(gōng)作(zuò)台上方加捕塵罩，防止粉塵擴散。減少對淨化區(qū)的污染。
4.2.5 洗衣房的布置
這個凍幹粉針車(chē)間的設計中(zhōng)，洗萬級潔淨衣的房間安(ān)排在二更後緩沖間的隔壁，并且把洗衣間的門開在緩沖與洗衣間之間，洗衣間的另一側又(yòu)緊挨着通往百級區(qū)的無菌更衣室，并在洗衣間和無菌更衣室之間設置一雙扉脈動真空滅菌櫃。這樣萬級區(qū)的潔淨衣清洗合格後可(kě)以通過緩沖間直接送入二次更衣室，無菌工(gōng)作(zuò)服清洗完通過雙扉滅菌櫃滅菌後直接進入通往百級區(qū)的無菌更衣室，減少了潔淨工(gōng)作(zuò)服傳遞過程中(zhōng)二次污染的機會，既方便又(yòu)實用(yòng)。
5結束語
由于凍幹粉針生産(chǎn)工(gōng)藝特殊，屬于無菌要求較高的非最終滅菌制劑。要想生産(chǎn)出合格的産(chǎn)品，不僅要在硬件設施方面精(jīng)心設計、謹慎選型。還要在其無菌工(gōng)藝技(jì )術和生産(chǎn)管理(lǐ)方面嚴格控制，隻有(yǒu)操作(zuò)人員嚴格按照工(gōng)藝技(jì )術要求進行作(zuò)業，才能(néng)最終保證産(chǎn)品質(zhì)量。
