淺談幹法氣化過氧化氫滅菌

幹法氣化過氧化氫滅菌系統于1991年開始投放歐美市場，2000年以後，廣泛應用(yòng)于制藥行業空間滅菌，歐美應用(yòng)幹法氣化過氧化氫滅菌技(jì )術已近30年，是十分(fēn)成熟的工(gōng)藝，目前已越來越多(duō)的被中(zhōng)國(guó)制藥行業接受和應用(yòng)，其滅菌效果也能(néng)得到驗證支持。

随着新(xīn)版GMP的實施和推廣，我國(guó)對無菌藥品的生産(chǎn)提出了更高的要求。尤其是随着生物(wù)制藥的快速發展，Single Use 技(jì )術越來越被廣泛應用(yòng)，廠房布局也越來越靈活，空間滅菌一直以來都是生物(wù)制藥生産(chǎn)過程中(zhōng)的關鍵環節，為(wèi)了提高産(chǎn)品的質(zhì)量，選擇合适的滅菌方式就顯得尤為(wèi)重要。在當前各種滅菌技(jì )術當中(zhōng)，幹法氣化過氧化氫(H₂O₂)滅菌被公(gōng)認為(wèi)最理(lǐ)想的滅菌方式。幹法氣化過氧化氫滅菌方式正迅速成為(wèi)生物(wù)制藥行業尤其是抗體(tǐ)、疫苗、CAR-T、幹細胞等領域生物(wù)淨化的新(xīn)選擇，其對生物(wù)指示劑——嗜熱脂肪芽孢杆菌能(néng)夠達到10⁶的殺滅率。

幹法（圖1）過氧化氫滅菌的特點主要體(tǐ)現在“幹”上面，“幹”是指幹的工(gōng)藝，能(néng)使液态過氧化氫完全氣化，并實時監控滅菌區(qū)域的相對濕度，嚴格控制在飽和濕度以下，避免過氧化氫在物(wù)體(tǐ)表面結露，大大降低腐蝕的風險。

濕法（圖2）過氧化氫滅菌工(gōng)藝主要技(jì )術特征為(wèi)：整個滅菌過程不除濕，其滅菌相對濕度維持在95%-120%RH之間的過飽和狀态，利用(yòng)高濕高濃度快速達到滅菌效果。有(yǒu)一定腐蝕表面和設備儀器的風險，且冷凝殘留的液化小(xiǎo)液滴往往需要檢測過氧化氫濃度。

客觀地說，為(wèi)了有(yǒu)效控制微生物(wù)污染，大大降低過氧化氫對無菌環境和設備的腐蝕風險，生物(wù)制藥企業和實驗室或者相關單位往往優先選擇幹法工(gōng)藝。

廠房設計時要考慮好方案，需确認安(ān)裝(zhuāng)位置，管路材質(zhì)，與空調系統的連接方案等；

如何監控和保證過氧化氫氣體(tǐ)在空調管路裏不冷凝？

管路材質(zhì)的選擇，管路的密封性等；

事先考慮房間布局結構，房間空氣流型，對頂部死角的滅菌效果影響；

随着生物(wù)制藥的快速發展，工(gōng)藝的靈活性越來越高，功能(néng)性房間數量達到幾十甚至上百個，為(wèi)了避免交叉污染，降低風險，除了AB級區(qū)需滅菌外，CD級也有(yǒu)滅菌需求，集成式過氧化氫滅菌系統因其安(ān)裝(zhuāng)位置固定，需要分(fēn)别對單獨空調機組對應的功能(néng)區(qū)域滅菌，越來越不能(néng)滿足生物(wù)制藥工(gōng)藝靈活的發展趨勢。近年來，随着抗體(tǐ)行業，細胞治療行業的興起，采用(yòng)移動式過氧化氫滅菌系統因其使用(yòng)效率高，能(néng)靈活組合對不同生産(chǎn)區(qū)域進行一次性滅菌（圖4），操作(zuò)簡便，數據完整，過程控制，易驗證等諸多(duō)優點，越來越被生物(wù)制藥行業廣泛應用(yòng)，大多(duō)移動式滅菌系統具(jù)備以下特征：

兼容性：采用(yòng)知名(míng)品牌PLC，進行過程控制，能(néng)與BMS連接；

安(ān)全性：遠(yuǎn)程控制，緊急停止，審計追蹤；

數據完整性：實時監測和記錄測試數據，數據PDF輸出，數據精(jīng)确可(kě)靠；

合規性：符合現行GMP,FDA法規

便利性：安(ān)裝(zhuāng)調試周期短，操作(zuò)簡便，易通過驗證；

靈活性：靈活組合對不同空間大小(xiǎo)，不同功能(néng)區(qū)域滅菌，使用(yòng)效率高；

EHS：滅菌結束後，過氧化氫快速降解為(wèi)水和氧氣，能(néng)保證對環境和人的安(ān)全；

中(zhōng)國(guó)GMP 2010修訂版附錄三，關于生物(wù)制品的廠房與設備第十五條有(yǒu)如下表述：在生産(chǎn)過程中(zhōng)使用(yòng)某些特定活生物(wù)體(tǐ)的階段，應當根據産(chǎn)品特性和設備情況，采取相應的預防交叉污染措施，如使用(yòng)專用(yòng)廠房和設備、階段性生産(chǎn)方式、使用(yòng)密閉系統等。

抗體(tǐ)藥物(wù)作(zuò)為(wèi)生物(wù)制品的典型代表，需要遵循以下特點：平面布局合理(lǐ)，嚴格劃分(fēn)區(qū)域，防止交叉污染，方便生産(chǎn)操作(zuò)，盡量減少潔淨區(qū)面積，提高生産(chǎn)線(xiàn)的使用(yòng)效率。同時控制不同批次間活生物(wù)體(tǐ)的相互污染，包括未除病毒中(zhōng)間體(tǐ)污染已除病毒中(zhōng)間體(tǐ)的風險，要求做到不同的操作(zuò)間處理(lǐ)不同的工(gōng)序，各工(gōng)序在空間完全隔離，且空調系統相對獨立，這對空間滅菌的靈活性提出了更高的要求，以下将結合抗體(tǐ)藥物(wù)某條生産(chǎn)線(xiàn)工(gōng)藝，以其生産(chǎn)車(chē)間的空間滅菌為(wèi)例，闡述某抗體(tǐ)企業選擇幹法移動式滅菌的合理(lǐ)性。首先見下圖抗體(tǐ)的工(gōng)藝和車(chē)間布局圖：

抗體(tǐ)藥物(wù)為(wèi)非最終滅菌産(chǎn)品，生産(chǎn)過程中(zhōng)非常注重物(wù)理(lǐ)隔離和過程控制，以防止微生物(wù)污染，所以整個工(gōng)藝需要對生産(chǎn)環境進行有(yǒu)效控制，保證生産(chǎn)環境潔淨無污染。該抗體(tǐ)公(gōng)司生産(chǎn)區(qū)（圖9）有(yǒu)超過10組空調系統，所需滅菌房間數約100多(duō)間，面積多(duō)達1600㎡，需滅菌的空間體(tǐ)積共計超過4500m³，以下是兩種滅菌方式的設計方案（圖10和圖11）：

根據不同的空調機組分(fēn)别滅菌，需要分(fēn)13次才能(néng)将所有(yǒu)生産(chǎn)區(qū)域完成滅菌。

1. 一套集成式過氧化氫滅菌系統，需要根據不同機組分(fēn)13次才能(néng)對整個生産(chǎn)車(chē)間進行全部滅菌；
2. 而移動式過氧化氫滅菌系統，因其靈活的組合性，隻須分(fēn)8次就可(kě)以對整個生産(chǎn)車(chē)間區(qū)域進行全部滅菌，為(wèi)客戶能(néng)大大節約時間成本，滿足其靈活的生産(chǎn)方式；同時，由于集成式管路設計及安(ān)裝(zhuāng)調試複雜，成本上移動式滅菌系統更具(jù)價格優勢；
3. 移動式過氧化氫滅菌系統可(kě)以用(yòng)于不同生産(chǎn)線(xiàn)的滅菌，大大提高使用(yòng)效率；
4. 集成式滅菌系統需要在廠房設計階段就要介入，尤其是對于生産(chǎn)車(chē)間已經建好了的公(gōng)司，移動式過氧化氫滅菌系統是其最好的選擇；
5. 移動式過氧化氫滅菌由于其靈便性，可(kě)以滿足緊急滅菌需求，如梅雨季節洗衣房長(cháng)黴菌等；
6. 移動式過氧化氫滅菌可(kě)以靈活的适用(yòng)于滅菌區(qū)域布局及功能(néng)性房間的變動和改造。